無痛胃鏡檢查時不同濃度羥考酮對丙泊酚ED50/ED90的影響

馮愛敏 何雙雙 王建偉 幸芳 李佳 盧錫華

鄭州大學附屬腫瘤醫院（河南省腫瘤醫院）麻醉科（鄭州450000）

消化道內鏡診療技術是消化道疾病最常用、最可靠的方法，但也會給患者帶來不同程度的痛苦及不適感。隨著患者對醫療服務要求的不斷提高，對消化內鏡診療的舒適需求也日益增加［1-2］。丙泊酚是一種快速短效的靜脈麻醉藥，具有良好的鎮靜、催眠作用，目前已廣泛被用于門診各種疾病患者的鎮靜，但單獨用于門診檢查鎮靜時仍有鎮靜過深、蘇醒延遲的風險，并且嗆咳、體動發生率較高［3］。現臨床上多采用丙泊酚復合阿片類藥物或其他鎮痛藥物。羥考酮是雙阿片受體激動劑（μ和κ受體），對內臟痛有很好的鎮痛效果，且不易引起呼吸抑制和惡心、嘔吐［4-5］。但關于兩者用于無痛胃鏡時不同濃度相互影響的有效濃度尚無研究報道，臨床應用時都是依靠臨床經驗，誤差較大，造成臨床安全隱患。本研究國內首次采用保守回歸（isotonic regression）和重復樣本（bootstrapping）自助算法等統計方法，探討不同劑量丙泊酚和羥考酮用于無痛胃鏡檢查麻醉時的有效劑量（effective dose，ED），為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究已獲本院醫院倫理委員會的批準，并與患者簽署知情同意書。選取2018年10-12月本院擬行無痛胃鏡患者70例，納入標準：年齡18～65歲；ASA Ⅰ或Ⅱ級；BMI 20～30 kg/m2。排除標準：神經系統疾病或精神病史；1個月內手術史；鎮痛藥物長期服用史；未控制的高血壓、心律失常和心力衰竭等病史；阻塞睡眠性呼吸暫停（OSA）、急性上呼吸道感染、哮喘等呼吸系統疾病史。

1.2 分組方法70例患者中3例患者簽署知情同意書后拒絕試驗，1例患者入室后頻發室早退出試驗，2例患者入室收縮壓高于180 mmHg退出試驗，共納入64例患者。采用隨機數字表方法，隨機分為兩組O1組和O2組：無痛胃鏡誘導時分別給予羥考酮：0.05 mg/kg和0.1 mg/kg。

1.3 麻醉方法所有納入患者禁食水6 h，無麻醉前用藥，患者開放外周靜脈，入室后監測血壓、心率和脈搏氧，鼻導管吸氧（4 L/min）3 min后，置入胃鏡檢查牙墊后開始麻醉誘導。實驗設計采用序慣法，麻醉誘導時O1組和O2組：無痛胃鏡誘導時分別給予羥考酮：0.05 mg/kg和羥考酮：0.1 mg/kg，根據前期預實驗和既往實驗研究數據6確定：對于O1組和O2組，首例患者丙泊酚初始靶控濃度為3.5 μg/mL 和3 μg/mL。

所有納入試驗的患者均由同一位麻醉醫生和內鏡醫生共同診治。主要觀察指標為入鏡時吞咽、嗆咳、體動發生情況。嗆咳反應亦分3級：1級，輕度，改變患者頭位或調整胃鏡即可緩解，不影響胃鏡診治；2級，中度，需暫停胃鏡診治操作、加深麻醉；3級，重度，出現持續性嗆咳、憋氣、SpO2下降，需退鏡、面罩正壓輔助通氣并加深麻醉。體動分為3級：1級，輕微不自主地肢體運動，不影響內鏡檢查，無需追加丙泊酚；2級，患者手抓持胃鏡，影響內鏡醫師檢查，需追加麻醉藥物抑制；3級，躁動，完全不能配合，需終止檢查退鏡，加深麻醉后再繼續。定義患者麻醉誘導后入鏡時體動或嗆咳出現2級以上指標為陽性，否則為陰性。

O1組和O2組前例患者陽性則下例患者加大0.5 μg/mL初始丙泊酚劑量，反之減少0.5 μg/mL初始丙泊酚劑量。如果出現陽性，則記錄該例患者為陽性，對于該例患者追加丙泊酚劑量，直至滿足胃鏡檢查需求。

如患者無痛胃鏡診療過程中出現呼吸抑制，SpO2≤90%時應立即行雙手托下頜手法，必要時放置口咽或鼻咽通氣管，同時應增加吸氧流量，如采取上述措施后仍無效，則應給予輔助或控制呼吸，必要時行氣管內插管或放置喉罩。如果患者采用苯二氮類藥物鎮靜。

如患者無痛胃鏡診療過程中血壓下降可給予或加快輸液速度，必要時可給予去氧腎上腺素25～ 100 μg或去甲腎上腺素4 ～ 8 μg，可反復使用。明顯竇性心動過緩合并低血壓時，可酌情靜脈注射麻黃堿5～15 mg。

1.4 觀察指標主要觀察指標為入鏡時吞咽、嗆咳、體動發生情況。次要觀察指標：記錄給藥后低血壓（SBP下降超過20%基礎值或SBP＜90 mmHg）的發生情況，SpO2≤90%的例數，觀察記錄兩組患者惡心、嘔吐等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法計量資料以均數±標準差表示，采用R軟件（版本號3.5.1）統計分析，采用保守回歸計算出各組相應的ED50，并通過1000重復樣本（bootstrapping）自助算法計算出結果的95%可信區間，根據ED50通過丙泊酚藥效學和藥動學聯合模型推算各組相應的ED90。正態分布計量資料組間比較采用成組t檢驗；非正態分布計量資料組間比較采用秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者性別、年齡和BMI比較差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組患者一般情況的比較Tab.1 Comparison of general conditions between two groups of patients x±s

2.2 兩組患者丙泊酚ED50圖O1組丙泊酚ED50為 2.46（2.03 ～ 2.84）μg/kg，O2組丙泊酚 ED50為2.23（1.68 ～ 2.50）μg/kg（圖1）。根據ED50通過丙泊酚藥效學和藥動學聯合模型推算O1組和O2相應的ED90分別為4.1 μg/kg和2.6 μg/kg。

2.3 兩組患者次要觀察指標O1組低血壓發生率高于O2組，兩組患者均未觀察到SpO2≤90%患者（表2）。

圖1 兩組患者丙泊酚ED50圖Fig.1 ED50of propofol in two groups

表2 兩組患者次要觀察指標Tab.2 Subordinate observation indexes of two groups of patients 例

3 討論

目前，胃部疾病患者數量不斷增加，通過胃鏡檢查觀察食管、胃、十二指腸球部及降部的黏膜層，并行活體病理學及細胞學檢查，是診斷患者上消化道系統疾病的方法之一[7]。普通胃鏡檢查和傳統胃鏡診療采用咽喉表面麻醉，患者常有咽喉不適、咳嗽、惡心嘔吐等痛苦感，不僅影響檢查的準確性、易引發并發癥，而且給患者身體上帶來痛苦，精神上也由于過度緊張而無法接受[8]，因此許多患者往往拒絕檢查，以致延誤了診斷和治療。對合并心腦血管疾病的患者，普通胃鏡檢查過程中可能發生惡性心律失常、心肌梗死、嚴重心血管并發癥因此許多患者往往拒絕檢查。無痛技術則克服了上述缺點，而且無痛麻醉時患者環咽肌較松弛有利于術者進境，無痛胃鏡診療現已逐漸在臨床普及。

無痛胃鏡是指麻醉醫生在胃鏡檢查前，通過鎮靜、鎮痛藥物使患者處于淺睡眠狀態，從而減輕患者痛苦，減少不適，使患者依從性及耐受性提高。消化內鏡下診療時鎮靜/麻醉的目的是減輕或消除患者的焦慮和不適，增強患者對內鏡操作的耐受性和滿意度，最大限度地降低消化內鏡操作過程中發生損傷和意外的風險，為消化內鏡醫師創造最佳的診療條件[9]。麻醉醫護人員在消化內鏡操作期間既要解除患者疼痛與不適、保障其生命安全、并為內鏡操作期間提供方便條件，還應積極防治麻醉期間可能的并發癥。

丙泊酚主要作用為催眠、鎮靜與遺忘，因為其有著起效快、時效短、蘇醒快等優點，廣泛作為無痛內鏡的麻醉用藥。傳統上通常采用阿片類藥物聯合丙泊酚已應用于各種內鏡檢查技術，可有效減輕傷害性刺激而引起的患者心血管方面的劇烈反應和應激反應，但仍存在一定程度的呼吸抑制，或麻醉效果欠佳等問題［10-11］。

羥考酮是μ受體和κ受體雙激動劑，對內臟痛有較好的鎮痛效果，而且不易引起呼吸抑制和惡心、嘔吐［12-13］。羥考酮靜脈給藥起效時間為2～3 min，達峰時間5 min，具有鎮痛、抗焦慮、止咳及降低平滑肌張力等作用［14-15］。羥考酮因其起效快，不易引起抑制和惡心、嘔吐等優點，現在無痛內鏡麻醉中應用愈加廣泛。但對于無痛胃鏡時，羥考酮復合丙泊酚的有效濃度多根據臨床經驗，缺乏準確的研究數據，這也給臨床工作帶來了隱患，所以需要臨床試驗研究探討羥考酮和丙泊酚在無痛胃鏡麻醉時的有效劑量和安全性。

雖然既往有無痛胃鏡時丙泊酚和舒芬太尼等阿片類用藥劑量研究，但使用的多是Dixon-Mood序貫法，研究目的也多為50%有效劑量。但對于臨床工作來說，更高百分位的數據更有臨床意義。雖然采用Dixon-Mood序貫法可以從50%最低有效劑量推算出90%最低有效劑量，但因其實驗設計和統計算法限制，造成推算出的90%最低有效劑量誤差較大，臨床指導意義欠佳。所以需要一個更科學、有效的方法研究無痛胃鏡時丙泊酚和羥考酮相互作用的90%最低有效劑量。

本試驗臨床設計采用up-and-down結合保守回歸計算試驗設計方法，減少了臨床研究病例需要量，降低了無治療效果劑量水平下的病人數，并且也保護了病人，避免了不必要的風險。本試驗在國內首次采用單因素偏倚保守回歸計算出丙泊酚和羥考酮各組相應的ED50，然后根據ED50通過丙泊酚藥效學和藥動學聯合模型［16］推算各組相應的ED90，較Dixon-Mood序貫法計算更為精確，而且采用了1000重復樣本（bootstrapping）自助算法計算出結果的95%可信區間，使小樣本數據采用統計方法也可以獲得精準的結果，為臨床上試驗研究節省了人力、物力，既避免了盲目加大樣本量造成浪費，又不至于樣本量過小而誤差較大或得不到應有結論。

丙泊酚用于麻醉維持時所需血漿藥物濃度3～6 μg/mL，若無其他藥物影響，丙泊酚血漿藥物濃度達峰時間為90～100 s，但大劑量丙泊酚可致患者呼吸和循環障礙［17］。本實驗研究也發現O1組因為采用了更高劑量的丙泊酚，導致更多低血壓患者的發生。雖然兩組患者丙泊酚ED50相差不多，但0.1 mg/kg羥考酮相比較0.05 mg/kg羥考酮可以使丙泊酚的ED90明顯降低，減少了丙泊酚的用量，兩者合用達到更好的協同效應，降低了不良反應的發生率。羥考酮復合丙泊酚用于無痛胃鏡診療中，可使患者處于松弛狀態。胃鏡在視野清楚的情況下，可輕貼咽后壁滑行進鏡，順利進入食管，能避免因胃鏡刺激咽后壁所致的惡心嘔吐和嗆咳；消化道平滑肌松弛，可避免劇烈嘔吐引起的賁門黏膜損傷，也避免消化道平滑肌強烈收縮后與鏡頭碰觸而導致的損傷，減輕患者因此引起的消化道黏膜擦傷或撕裂。該方法可使診療過程安全、順利地進行，有利于操作者進行更細致檢查，減少漏診誤診，提高檢查成功率［18］。

雖然兩組患者均無嚴重的并發癥發生，但70例無痛胃鏡患者中，有2例因為收縮壓持續＞180 mmHg而排除試驗，提示在無痛胃鏡診療中除了急診外，一般應在高血壓得到控制后進行，盡可能使血壓控制在≤180/110 mmHg［9］。為了控制高血壓，對于高血壓患者，應持續服用降壓藥至內鏡診療當日。既往研究表明，患者持續服用降壓藥至內鏡診療日與術中低血壓風險無關［19］。檢查前1天要盡量消除顧慮，保證良好的睡眠。麻醉期間血壓波動幅度也一般以不超過基礎水平的20%為宜，麻醉期間應當密切監測，及時防治低血壓。本研究以SBP下降超過20%基礎值或SBP＜90 mmHg作為低血壓診斷標準，針對低血壓患者積極處理。患者血壓下降可加快輸液速度，必要時可給予甲氧明、去氧腎上腺素或去甲腎上腺素等血管活性藥物進行處理。明顯竇性心動過緩合并低血壓時，可酌情靜脈注射麻黃堿5～15 mg。對于預估操作時間較長患者應常規預防性補充液體，以免造成患者循環紊亂及其可能引起的嚴重并發癥。在臨床應用羥考酮和丙泊酚作為無痛胃鏡麻醉用藥時，也應嚴密監測患者血壓等生命體征，以免出現不良后果。

麻醉及麻醉恢復期間應密切觀察患者的呼吸頻率與呼吸幅度。胃鏡經咽喉部置入，由于胃鏡的咽部刺激可能會導致嗆咳、憋氣甚至喉痙攣；有時會經胃鏡對胃吹人氣體，可導致橫膈膜的位置升高，從而使功能性殘氣量和潮氣量隨之減少，并致脈搏血氧飽和度下降。如懷疑舌后墜引起的氣道梗阻，應行托下頜手法，必要時放置口咽或鼻咽通氣管；同時應增加吸氧流量或經麻醉面罩給予高濃度氧。必要時囑內鏡醫師退出內鏡。如果患者脈搏血氧飽和度低于85%，應立即處理。可通過大聲詢問和壓眶刺激患者加深呼吸。如采取上述措施后仍無效，則應給予輔助或控制呼吸，必要時行氣管內插管或放置喉罩。雖然本研究中兩組患者均未觀察到患者SpO2≤90%的情況，但因本研究納入病例數較少，在實際應用中仍要密切觀察患者呼吸狀況，必要時采取相應措施，避免出現低血氧情況的發生，在出現SpO2≤90%積極處理以免造成嚴重的后果。

根據丙泊酚藥效學和藥動學聯合模型推算發現兩者ED90相差較大，這是因為丙泊酚藥代學屬于二室代謝模型相關，在羥考酮疊加情況下使丙泊酚藥代曲線明顯左移，降低了達峰濃度。不同種類靜脈藥物聯合誘導，可以產生明顯的協同效應，臨床上適當運用羥考酮，使各自用藥量均大幅度降低，對循環影響最小，降低了不良反應的發生率。

但限于客觀原因，本研究未能進行多中心研究，也未能針對不同年齡、性別、體重進行分組研究，總之羥考酮對于丙泊酚無痛胃鏡麻醉時的影響及其相關的藥效學仍需要進一步的研究探討。