血清白細胞介素18、胰島素樣生長因子1水平與高血壓患者頸動脈內膜中層厚度的相關性

李秋梅 丁紅煒 牟娜 于游游 田斌，3

(衡水市人民醫院 1皮膚科，河北 衡水 053000；2檢驗科；3衡水市第五人民醫院檢驗科)

高血壓極易導致血管內皮損傷，功能障礙及炎癥反應的發生，最終引起動脈粥樣硬化〔1〕。研究表明，白細胞介素(IL)-18在上述病理進展過程中具有重要作用，這主要與其誘導T細胞與巨噬細胞大量產生γ-干擾素，并激活IL-6、8及血管黏附因子有關〔2〕。另外，血清胰島素樣生長因子(IGF)-1不僅與體內代謝過程有關，同時也有利于血管內皮細胞增殖分裂，進而調控血管上皮大量增生，具有多功能細胞增殖調控功能〔3〕。頸動脈內膜中層厚度(CIMT)是目前評價動脈粥樣硬化程度的常用指標〔4〕。而高血壓患者中，血清IL-18、IGF-1與CIMT是否相關，其在高血壓引起動脈粥樣硬化發生發展中是否起到關鍵作用尚不完全清楚。

1 材料與方法

1.1一般資料 選擇衡水市人民醫院2016年12月至2017年12月收治的100例高血壓患者，其病情按照高血壓定義診斷標準確認(中國高血壓防治指南2005版)〔5〕，排除：新發高血壓患者；病情診斷2 w內未接受任何藥物治療患者；繼發高血壓患者；嚴重肝腎功能不全患者；冠心病患者；糖尿病患者；內分泌系統疾病患者如甲狀腺功能亢進等；急性腦血管疾病患者。男53例，女47例，年齡60～68〔平均(62.87±6.32)〕歲，根據CIMT是否增厚分為CIMT正常組(n=43)與CIMT增厚組(n=57)。同期在該院行體檢的健康人群100例為對照組，男49例，女51例，年齡61～67〔平均(63.19±6.98)〕歲。

1.2研究方法 記錄受試者性別、年齡、身高、體重、血壓等基本資料。同時抽取所有受試對象10 ml空腹靜脈血，抗凝處理后(使用乙二胺四乙酸)，離心(轉速3 500 r/min，時間5 min)取上清，檢測血漿中尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、白細胞(WBC)、空腹血漿葡萄糖(FPG)、C反應蛋白(CRP)、IL-18、IGF-1水平。采用美國貝克曼全自動生化儀檢測血脂水平，利用分光光度法測定UA，利用白細胞分類計數實驗檢測WBC、利用葡萄糖氧化酶法檢測FPG水平、利用免疫透射比濁法檢測CRP、采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測IL-18、采用ELISA測定IGF-1，所有按照試劑盒操作說明嚴格執行。采用彩色多普勒超聲診斷儀(Vivi7，美國GE公司)，探頭頻率為10 MHz，檢測CIMT，正常值判斷標準：20～39歲人群，<0.65 mm；40～59歲人群，<0.75 mm；≥60歲人群，<0.85 mm。超過以上標準即可判斷CIMT增厚。

1.3統計學方法 采用SPSS19.0軟件行t、χ2檢驗。采用Spearman相關分析IL-18、IGF-1等指標與高血壓患者CIMT的關系，Logistic多元回歸相關分析篩選高血壓患者CIMT增厚的獨立危險因素。

2 結 果

2.1兩組基本臨床資料比較 兩組性別、年齡、體重指數(BMI)、病程、吸煙率、UA、TC、TG、LDL-C、HDL-C、WBC等差異無統計學意義(P>0.05)；高血壓組SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1、CIMT均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2高血壓組內患者基本資料比較 將糖尿病患者分為CIMT正常組與CIMT增厚組。其中CIMT增厚組SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1、CIMT水平顯著高于CIMT正常組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組基本臨床資料比較

表2 高血壓組內患者基本資料比較

2.3SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1與高血壓患者CIMT的相關性 SBP(r=0.604)、DBP(r=0.326)、FPG(r=0.628)、CRP(r=0.508)、IL-18(r=0.768)、IGF-1(r=0.792)與高血壓患者CIMT呈正相關(均P<0.01)。

2.4高血壓患者CIMT與其他因素的多重線性回歸分析 以CIMT作為因變量，以上述表格中除CIMT外的其他17個因素作為自變量，多重線性回歸分析結果表明，SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1進入回歸方程(F=24.39，P<0.01)。見表3。

2.5SBP、DBP、FPG、CRP、IL-18、IGF-1對高血壓患者CIMT增厚的Logistic回歸分析 經過多元回歸分析，IL-18、IGF-1與CIMT密切相關，是高血壓患者CIMT增厚獨立危險因素。見表4。

表3 高血壓患者CIMT與其他因素的多重線性回歸分析

表4 各影響因素對高血壓患者CIMT增厚的Logistic回歸分析

3 討 論

高血壓是老年常見疾病之一，隨著人均壽命的延長，老年日益增多，老年高血壓患者也相繼增多〔6〕。老年的血壓升高已不再被認為是增齡過程中的自然生理改變，年齡的增長并不伴有血壓的顯著升高，而社會因素，包括環境因素、膳食、精神緊張、吸煙、肥胖、過量飲酒等則可能造成老年血壓升高〔7〕。因此，目前高血壓老年患者發病人數呈逐年上升的趨勢。目前臨床已進一步證實高血壓是動脈粥樣硬化發生的最主要原因之一，然而其具體原因尚未完全明確。無論早期或進展期，動脈粥樣硬化的發生與進展均與機體全身或局部炎癥反應密切相關，且在臨床上認為高血壓也是機體一種亞炎癥或低級別炎癥狀態〔8〕。因此，機體炎癥反應加重可能是高血壓引起動脈粥樣硬化的一個重要因素。

IL-18是一種細胞炎癥因子，在機體內具有多種生物學效應，該細胞因子在高血壓、動脈粥樣硬化等進展過程中具有重要功能。體內研究發現，IL-18在動脈粥樣硬化斑塊巨噬細胞胞質表達含量較高，且其水平隨著動脈粥樣硬化進程的發展而不斷增加，進而有利于斑塊的形成與增長，同時也有利于炎癥細胞增殖，使動脈粥樣硬化狹窄程度加重〔9〕。重要的是，使用IL-18結合蛋白(IL-18自然拮抗劑)可顯著減少動脈粥樣斑塊的形成及斑塊內炎癥細胞及脂質含量，同時增加斑塊內膠原與平滑肌細胞含量而穩定斑塊。另外，相較正常小鼠，缺乏內源性IL-18小鼠動脈粥樣硬化斑塊明顯減小〔10〕。近期研究顯示，高血壓患者血清IL-18水平明顯增加，且與患者血壓水平呈正相關，一旦患者降壓治療后，該細胞因子血清水平明顯降低，該結果進一步證實高血壓是一種低級別慢性炎癥狀態，同時也表明IL-18有可能在高血壓進展與動脈粥樣硬化發生過程中具有重要功能〔11，12〕。

IGF-1與胰島素結構類似，在機體內具有調控細胞分化功能，是一種重要的細胞生長調節因子。當結合特異性受體后，該細胞因子促進細胞有絲分裂，有利于細胞的生長與分化，發揮類胰島素樣調節代謝作用〔13〕。研究表明，在原發性高血壓患者體內，IGF-1主要通過旁分泌與自分泌兩種通路途徑表達量明顯增高，上皮細胞從G1期進入S期增加，促進細胞有絲分裂，細胞增殖加快，有利于細胞分化與成熟〔14，15〕。另外，在動脈粥樣硬化斑塊內存在金屬蛋白酶能明顯激活活化IGF-1。同時，在IGF-1刺激作用下，血管內皮細胞轉移能力明顯增強，也促進平滑肌細胞與成纖維細胞增殖，隨后細胞外基質合成增加，動脈管腔狹窄，致動脈粥樣硬化的形成。而且單核細胞在受到IGF-1作用后，LDL-C攝取增加，合成與釋放細胞因子能力增強，致炎性因子釋放增加，動脈粥樣斑塊形成加快。

作為一種無創性動脈粥樣硬化早期反映指標，CIMT可以反映高血壓進展與全身動脈粥樣硬化病變程度〔16〕。臨床上CRP被廣泛用于機體炎癥狀態的監測，是一種重要的炎癥標志物與心血管疾病預測因子〔17〕。本研究結果表明血清IL-18、IGF-1水平可獨立于其他干擾因素作為CIMT增厚的相關評價指標，即隨著血清IL-18、IGF-1水平增高，高血壓患者CIMT逐漸增厚，隨即動脈粥樣硬化程度加重。IL-18高表達使炎癥細胞增殖，促進斑塊的形成與增長，加重動脈粥樣硬化狹窄程度。另外，長期高水平IGF-1促進平滑肌細胞增殖，細胞外基質合成增加，致動脈管腔狹窄。同時也促進致炎性因子的釋放，加快動脈粥樣硬化斑塊的形成。