中老年女性甲狀腺功能亢進癥低骨量患者131I 治療前后骨代謝特點

王超群 劉玉 喬燕燕 陳春如

(1海南省人民醫院,海南 海口 570311；2海南醫學院腫瘤研究所)

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)時血液循環中過多的甲狀腺激素會干擾骨的正常代謝,引起骨量丟失,發生低骨量甚至骨質疏松。目前臨床中對于代謝性骨病系統研究已日益深入，但是關于甲亢與低骨量及骨質疏松臨床關系仍存分歧。研究發現年輕女性甲亢低骨量患者(<35歲)，131I治療后隨著高骨轉化的糾正，骨密度(BMD)可恢復至正常水平〔1〕。中老年女性甲亢低骨量患者骨代謝特點尚無報道。為了更好地為臨床防治提供依據，本研究對中老年女性甲亢低骨量患者的總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(PINP)、β膠聯降解產物(β-CTX)及BMD進行了131I 治療前后連續的動態觀察。

1 資料與方法

1.1研究對象 2013～2016年海南醫學院附屬醫院核醫學科初診的甲亢擬行131I治療的中老年女性患者。131I治療前均進行完善的相關檢查及病史采集，并進行了雙能X線BMD測量儀測定，其中甲亢低骨量女性患者104例，年齡45～72歲。按不同年齡及是否絕經分為3組：絕經前為A組(n=40例)，圍絕經期和絕經后10年內且<60歲為B組(n=34例)，≥60歲的絕經后患者為C組(n=30例)。3組患者除年齡外一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般參數比較

1.2儀器設備 檢測儀器為美國Hologic公司的ASY-00409型雙能BMD測量儀，測量精密度高〔變異系數(CV)<1.0%〕，由同一專業技術員〔通過國際臨床骨測量學會(ISCD)專業技術認證〕操作測定股骨頸及L1～L4的BMD，使用本儀器數據庫提供的女性L1～L4峰值骨量〔(1.090±0.056)g/cm2〕、股骨頸峰值骨量〔(0.978±0.079)g/cm2〕為正常參考值。采用羅氏化學發光儀測定成骨細胞活性指標PINP和破骨細胞活性指標β-CTX,參照李梅等〔2〕對健康漢族女性血清骨轉換生化指標PINP和β-CTX濃度范圍再分析結果，正常參考值β-CTX：女性絕經前0.08～0.72 ng/ml，女性絕經后0.10～0.79 ng/ml；PINP：女性絕經前15.13～58.59 ng/ml,女性絕經后16.27～73.87 ng/ml。

1.3研究方法 篩選標準：患者均有典型的甲狀腺毒癥臨床表現，且甲狀腺功能指標、碘攝取率檢查均符合格Graves病(GD)甲亢患者的診斷標準；無吸煙史，無慢性胃腸疾病，無骨關節病，無肝腎疾病、風濕系統疾病、糖尿病或其他內分泌疾病病史(糖尿病、甲狀旁腺功能改變、生長激素缺乏、皮質醇增多癥等)；無服用鈣劑、維生素D制劑及激素史。近1年內未使用過雙膦酸鹽類藥物、近3個月無雌激素、選擇性雌激素受體調節劑、甲狀旁腺激素制劑、雷奈酸鍶或降鈣素治療史；近3個月未接受可能影響骨代謝的治療，主要包括類固醇類、糖皮質激素或孕激素等。對本次研究方法知情并簽署知情同意書。根據國際骨質疏松基金會(IOF)對成人骨質疏松診斷標準分組：以T值為標準，骨量正常組(T>-1.0)，骨量減少組(-2.5

1.4統計學處理 采用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結 果

2.1131I治療前、后3組PINP、β-CTX的變化 與正常參考值相比，治療前A、B、C 3組PINP、β-CTX均顯著高于正常參考值(P<0.05)，3組組間比較無統計學意義(P>0.05)。131I治療后6個月、12個月，A、B、C 3組PINP、β-CTX值較治療前顯著降低(P<0.05)。治療后12個月，A、C兩組的PINP、β-CTX較治療后6個月進一步降低(P<0.05)；而B組的PINP、β-CTX較6個月時數值降低，無統計學意義(P>0.05)；治療后12個月B組β-CTX及PINP顯著高于A、C兩組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后PINP、β-CTX比較

與治療前比較:1)P<0.05；與治療后6個月比較:2)P<0.05；與B組比較：3)P<0.05

2.2131I治療前、后3組BMD變化 治療前，3組BMD差異無統計學意義(P>0.05)。 治療后，6個月、12個月，A組腰椎L1～L4及治療后12個月股骨頸BMD均顯著升高，與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)。A組治療后12個月腰椎L1～L4及股骨頸BMD顯著高于B組及C組(P<0.05)。B、C組治療后6個月、12個月及治療前差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組治療前后BMD比較

與治療前比較:1)P<0.05，與A組比較:2)P<0.05

3 討 論

甲狀腺激素是維持人體正常生長和發育不可缺少的激素。在骨組織中存在著大量的核三碘甲狀腺原氨酸(T3)受體(TRs)，成年期機體正常分泌的甲狀腺激素，通過與TRs作用，在骨骼生長發育與骨代謝的調節中發揮重要作用。骨量減低、骨質疏松是一種由遺傳和環境因素相互影響的機制復雜的多因子疾病，中間環節錯綜復雜。甲亢患者治療前過量甲狀腺激素加速骨轉換，提示高骨轉換速率是甲亢患者骨代謝的顯著特征〔3〕。正常成人的骨轉換周期一般為5～7個月，甲亢時，血液循環中高水平的四碘甲狀腺原氨酸(T4)和T3可直接參與加速骨轉換及增加骨吸收，使得骨轉換周期縮短一半，其凈效應就是引起骨量減少甚至發生骨質疏松。促甲狀腺激素(TSH)對骨代謝直接產生影響，Abe等〔4〕發現TSH受體(TSHR)敲除的純合子小鼠呈現T3和T4水平降低，而TSH水平增高BMD減低，在甲狀腺激素補充后，降低的BMD未獲改善，表明TSH可能通過其受體直接作用于骨代謝。脂肪細胞因子趨化素(chemerin)，主要表達于骨、白色脂肪、肝等組織中，不僅參與調節骨髓基質細胞(BMSCs)向成骨細胞或脂肪細胞分化，還與炎癥因子相互作用組成一個復雜的免疫、炎癥調控網絡共同調節甲亢患者的骨代謝活動。甲亢時chemerin水平增高，對骨代謝產生負性調控作用，參與甲亢患者BMD降低進程〔5〕。甲亢患者骨量丟失加速，行BMD檢測時，常會提示有低骨量、骨質疏松的發生。羅維思等〔6〕研究了GD對骨代謝相關指標及BMD的影響，發現甲亢具有較高低骨量和骨質疏松患病比例，占54.1%。由于生活節奏加快、工作壓力大、飲食機構不合理等多種原因，甲亢患病率為1.2%～1.6%〔7〕。

131I治療甲亢具有療效顯著、安全方便等有優點，在臨床上應用日益廣泛。已成為美國和西方國家治療成人甲亢的首選方法〔8〕。對于甲亢患者出現低骨量、骨質疏松采用單純的131I治療，還是聯合抗甲狀腺藥物對低骨量、骨質疏松進行積極地干預治療，目前存在爭議。有研究顯示：甲亢患者經131I治療后，骨量可隨著甲亢的有效緩解而顯著改善〔9〕。Hong等〔10〕對100例甲亢低骨量患者展開了研究：甲亢低骨量患者單純的131I治療，在131I治療后12個月時，髖關節和股骨頸的BMD均有一定程度的回升；但不能恢復至正常，131I聯合鈣爾奇D與羅蓋全治療能有效防止甲亢低骨量患者骨量的進一步下降及減少骨質疏松的發生。絕經前的中年女性甲亢低骨量患者131I治療后1年，隨著骨轉換指標的降低，BMD有一定程度的恢復，但不能自行恢復至正常水平。圍絕經期和絕經后10年內<60歲中年女性131治療后，骨轉化指標有所降低，但仍高于絕經前的中年女性及>60歲的絕經后女性，BMD與治療前相比略有減低。而>60歲的絕經后女性甲亢低骨量患者131I治療后，骨轉化速率降低，BMD較治療前稍有回升。這種結果考慮可能與以下因素有關：(1)骨代謝的分期因素。骨骼生長發育根據骨代謝的特點可分為三個時期：①正鈣平衡期(約20歲前)：骨形成大于骨吸收，骨量持續增長。②零鈣平衡期(20～40歲)：鈣的攝入與排出相當，骨形成等于骨吸收，峰值骨量在此期形成并長期維持。③慢性負鈣平衡期〔11〕：隨著年齡的增加，鈣吸收、攝入減少，骨吸收大于骨形成，骨量開始丟失。中老年女性患者處于慢鈣平衡期，雖然131I治療后降低了骨轉化的速率，但成骨細胞的活性并沒有增強，也就無法從根本上解決骨量減低的癥狀。(2)女性特有的生理特點。女性圍絕經期和絕經后10年內，骨代謝處于高轉換狀態，進入老年期后，破骨細胞和成骨細胞的活性都下降，骨代謝處于低轉換狀態，故老年女性骨質疏松是低轉換型〔12〕。女性圍絕經期和絕經后10年內的甲亢低骨量患者，甲亢本身的骨代謝高轉化狀態與生理周期的高轉化狀態相疊加，進一步加速了骨量的丟失。131I治療后，只是使得甲亢所致高骨轉化狀態得到控制，生理狀態的高轉換仍然存在，使得BMD可能會進一步降低。(3)骨健康基本營養的攝入不足。美國臨床內分泌醫師協會(AACE)/美國內分泌協會(ACE)在2016年絕經后骨質疏松指南指出：≥50歲的女性應當保持充足的鈣攝入，每天元素鈣攝入量(包括日常膳食及必要時的鈣劑補充)應達到1 200 mg〔13〕。目前膳食營養調查顯示我國老年人平均從飲食中獲鈣約400 mg〔14〕。IOF全球維生素D地圖顯示：中國的25羥維生素D水平顯著低于全球多個區域水平。Li等〔15〕對我國7個省份的調查研究顯示：55歲以上女性血清25羥維生素D平均濃度為45 nmol/L，61%的絕經后女性存在維生素D缺乏。(4)131I的治療特點。一次治療劑量的131I對甲狀腺的持續作用時間可達30～60 d，通過輻射生物效應使甲狀腺細胞變性和壞死，甲狀腺激素合成分泌減少。131I治療后，最初數周內甲狀腺激素可能仍處于較高水平，導致骨量繼續快速流失。大多數患者甲狀腺功能趨于穩定一般需3～5個月。隨后可能出現的甲減如未及時發現并糾正則導致骨轉化速率減慢，影響骨修復〔16〕。

綜上，對于中老年女性甲亢低骨量患者，單純的131I治療并不能使得BMD得到顯著的改善，應當積極地干預、治療。