溶栓聯合抗凝治療次大面積肺栓塞患者的效果及安全性分析

鄭 靜

(臺州市立醫院 呼吸科，浙江 臺州 318000)

肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism， PTE)是由于血栓栓子阻塞肺動脈及其分支，從而引發的一系列以呼吸功能障礙及肺循環障礙為主要癥狀的臨床綜合征[1]。次大面積肺栓塞是指急性肺栓塞不伴有體循環低血壓，即收縮壓≥90 mmHg，但合并右心室收縮功能障礙或者心肌壞死的情況[2]。臨床就小面積肺栓塞及大面積肺栓塞的治療方案已達成一定共識，其中采用溶栓治療大面積肺栓塞患者，療效確切但有可能增加出血風險。因此，次大面積肺栓塞是否應用溶栓治療尚存在爭議[3-4]。本研究選取急性次大面積肺栓塞患者作為研究對象，觀察分析采用溶栓聯合抗凝治療的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2017年8月本院收治的67例急性次大面積肺栓塞患者作為研究對象，其中采用溶栓聯合抗凝治療的患者35例(溶栓抗凝聯合治療組)、單獨應用抗凝治療的患者32例(單純抗凝治療組)。溶栓抗凝聯合治療組男19例，女16例；平均年齡63.45±3.78歲；平均病程2.67±1.22 d；合并癥：糖尿病4例，高血壓9例，冠心病7例。單純抗凝治療組男17例，女15例；平均年齡64.64±4.13歲；平均病程2.58±1.17 d；合并癥：糖尿病3例，高血壓7例，冠心病5例。兩組患者性別、平均年齡、平均病程、合并癥比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，所選患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①經肺動脈造影等輔助檢查證實存在肺動脈栓塞且處于急性期，肺栓塞面積在40%以內，收縮壓≥90 mmHg；②右心功能不全但無休克癥狀的患者；③符合溶栓及抗凝治療適應證且無相關禁忌證；④患者入組前30 d內無溶栓、抗凝藥物治療史；⑤患者的預期生存期均在1個月以上。排除標準：①發病前6個月內有外科大手術史、腦血管意外史或胃腸道大出血史的患者；②合并潛在出血性疾病、凝血功能障礙或嚴重創傷性疾病的患者；③合并心、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；④對所應用藥物有過敏史的患者。

1.3 治療方法 兩組患者均按常規治療原則進行基礎治療[5]。在此基礎上單純抗凝治療組采用華法林聯合低分子肝素實施單純抗凝治療：皮下注射低分子肝素鈣注射液(商品名：速碧林，批準文號：H20130466)，每次用藥劑量為0.4 mL，每12 h皮下注射一次；同時口服華法林鈉片(商品名：Marevan，批準文號：H20171095)治療，以2.5 mg/d作為初始應用劑量。華法林與低分子肝素鈣重疊應用至少4～5 d，連續每日測定國際標準化比率(INR)。當連續2 d 測得的INR 達2.0～3.0時，停用低分子肝素鈣，單獨采用華法林治療。治療期間定期檢測INR，以其為依據調整華法林用藥劑量。溶栓抗凝聯合治療組在單純抗凝治療方案基礎上，聯合阿替普酶溶栓治療：在50 mL生理鹽水中溶入50 mg注射用阿替普酶(商品名：愛通立，批準文號：S20160055)，給予患者靜脈泵注治療，需2 h泵完。溶栓治療后，密切監測患者生命體征及中心靜脈壓，并每2 h檢測1次血氣分析。當患者生命體征平穩后，再采取抗凝方案治療。兩組患者均按照各自治療方案治療2周，并進行為期6個月的隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 生命體征及血氣分析指標 記錄治療前和治療2周后患者的心率(heart rate，HR)、呼吸頻率(respiratory rate，RR)、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡—動脈血氧分壓差[P(A-a)O2]。

1.4.2 右心功能指標 記錄治療前和治療后6個月患者的右心室內徑、肺動脈壓、三尖瓣反流壓差。

1.4.3 療效與不良反應情況 治療后6個月，觀察患者的臨床治療效果：隨訪期間，胸痛、呼吸困難等癥狀消失，螺旋CT肺動脈造影(CTPA)顯示血栓大部分溶解為顯效；臨床癥狀減輕，CTPA顯示血栓小部分溶解為有效；臨床癥狀未見改善甚至加重，CTPA顯示血栓未消失甚至有新血栓形成為無效[6]；治療總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。統計溶栓治療期間患者不良反應發生情況。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0統計學軟件處理數據，同組治療前后計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，治療前或治療后組間計量資料比較采用LSD-t檢驗；計數資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生命體征及血氣分析指標比較 治療前，兩組患者HR、RR、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周后，兩組患者的HR、RR、PaO2、PaCO2、P(A-a)O2指標均改善，且溶栓抗凝聯合治療組患者的各指標均優于單純抗凝治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)；見表1。

表1 兩組患者的生命體征及血氣分析指標比較

注：*與本組治療前比較，P<0.05；#與單純抗凝治療組同期比較，P<0.05。下同。

2.2 右心功能指標比較 治療前，兩組患者的右心室內徑、肺動脈壓、三尖瓣反流壓差指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療6個月后，兩組患者的右心室內徑、肺動脈壓、三尖瓣反流壓差指標均改善，且溶栓抗凝聯合治療組患者的心功能指標均優于單純抗凝治療組，差異均有統計學意義(P<0.05)；見表2。

表2 兩組患者右心功能指標比較

2.3 治療有效率比較 隨訪結束，溶栓抗凝聯合治療組顯效19例，有效14例，無效2例；單純抗凝治療組顯效13例，有效11例，無效8例；溶栓抗凝聯合治療組的治療總有效率(94.29%，33/35)高于單純抗凝治療組(75.00%，24/32)，差異有統計學意義(χ2=4.8965，P=0.0269)。

2.4 不良反應情況比較 溶栓抗凝聯合治療組有3例患者發生穿刺點滲血、2例牙齦出血、1例鏡下血尿，不良反應發生率為17.14%(6/35)；單純抗凝治療組有2例出現穿刺點滲血，1例牙齦出血，不良反應發生率為9.38%(3/32)；兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

美國心臟學會(American Heart Association， AHA)發表的《大面積肺栓塞、深靜脈血栓形成及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的治療指南》中根據肺栓塞患者發病危險因素、危險分層、發病特點、并發癥以及病死率等的不同進行了亞組分型，將急性肺栓塞分為大面積肺栓塞和非大面積肺栓塞，其中非大面積肺栓塞患者中包括存在右心功能不全但無休克癥狀的次大面積肺栓塞患者[7]。臨床實踐治療發現，與單純抗凝治療相比較，溶栓聯合抗凝治療更容易溶解血栓栓子，且已經得到動脈導管及超聲等技術的證實[8]，但并非所有患者均符合溶栓聯合抗凝治療適應證。目前就肺栓塞的臨床治療方案達成了一定共識，即急性大面積肺栓塞患者采用溶栓結合抗凝治療，目的是迅速開通患者阻塞血管，充分降低患者病死率，提高患者生存質量；小面積肺栓塞患者通過單純抗凝治療，可以取得良好穩定的血流動力和糾正低氧血癥的效果。但對于右心功能不全但無休克癥狀的次大面積肺栓塞患者治療中是否抗凝聯合溶栓治療尚存在諸多爭議[9]。部分專家認為溶栓聯合抗凝治療是避免右心損傷進展的關鍵[10]，但也有部分專家認為次大面積肺栓塞患者采用單純抗凝治療便可以有效恢復肺灌注，且溶栓治療可能增加出血的風險[11]。

本研究結果顯示，采用溶栓聯合抗凝治療患者的治療效果優于單純應用抗凝藥物治療患者，與Sista等[12]的研究結論基本一致，提示采用溶栓聯合抗凝治療次大面積肺栓塞能夠迅速恢復患者的肺灌注，同時能夠有效降低右心后負荷，有助于改善右心功能、改善患者預后。此外，本研究中采用溶栓聯合抗凝治療的患者無一例發生顱內出血，并發癥多以皮下出血為主，且癥狀均較為輕微，經過對癥處理后均好轉。Bagla等[13]認為次大面積肺栓塞患者如出血風險小，應盡早采取溶栓治療，以迅速溶解部分或全部血栓，促進肺組織灌注恢復，通過減小肺動脈阻力，達到降低肺動脈壓力作用，充分改善患者右心功能，避免肺動脈高壓等病癥的發生，但臨床尚未明確界定出血風險小患者的標準。阮軍等[14]關于溶栓聯合抗凝治療的Meta分析結果顯示，與單純應用抗凝藥物治療比較，溶栓聯合抗凝治療次大面積肺栓塞能夠顯著提高治療效果，改善患者的PaO2、PaCO2等血氣分析指標水平，對于改善患者的右心功能也具有一定的效果，與本次研究結果基本一致。

綜上所述，采用溶栓聯合抗凝治療能降低次大面積肺栓塞患者右心負荷、提高治療有效率。但值得注意的是，溶栓治療可能增加出血并發癥發生的風險，因此臨床應用中還需充分評估患者的出血風險，為患者制定個體化用藥治療方案并加強溶栓治療期間的監測。