婦科手術患者術后使用低分子肝素鈣預防下肢深靜脈血栓形成的效果及安全性觀察

索宏兵，張蓓

(1 徐州醫科大學，江蘇徐州221004；2 淮安市洪澤區人民醫院；3 徐州市中心醫院)

下肢深靜脈血栓形成是婦科手術患者術后的嚴重并發癥之一，若發現、治療不及時，不僅會影響肢體的功能，甚至血栓脫落可引起肺栓塞而導致患者死亡。婦科臨床上，下肢深靜脈血栓形成的發生常見于剖宮產術后，其次是惡性腫瘤手術及盆腔內手術。有研究報道，高齡患者婦科手術后下肢深靜脈血栓形成發生率為9.2%～15.6%，而引起致死性肺栓塞的概率約占其中的46%[1,2]。低分子肝素鈣的主要成分為低分子肝素，從普通肝素中分離提取而來，通過抑制凝血因子Ⅹa的活化來發揮抗凝作用。既往研究表明，在脾切除手術后使用低分子肝素鈣可有效預防門靜脈血栓形成[3]；此外也有研究表明，聯合使用低分子肝素鈣和尿激酶可安全有效地治療下肢深靜脈血栓形成[4]。然而，目前臨床上對于婦科手術后使用低分子肝素預防下肢深靜脈血栓形成的效果還不明確。本研究回顧性分析了126例婦科手術患者的臨床資料，旨在評價婦科手術后使用低分子肝素鈣預防下肢深靜脈血栓形成發生的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年4月～2018年12月在淮安市洪澤區婦產醫學中心行婦科手術治療的患者126例。納入標準：①年齡>40歲；②手術時長超過1 h；③術前彩色多普勒超聲檢查周圍血管未見雙下肢深靜脈血栓及靜脈瓣膜功能不全；④患者腿部皮膚情況良好，近1年內無下肢部位手術史。排除標準：①現有雙下肢血管靜脈炎；②血小板<100×109/L或有凝血功能障礙；③手術前1月內有抗凝藥物使用史；④有出血傾向如消化道出血、顱內出血等；⑤合并有其他臟器功能衰竭；⑥妊娠期婦女。根據術后是否使用低分子肝素鈣分為對照組與觀察組各63例。觀察組年齡(57.6±8.4)歲，BMI(23.2±3.5)kg/m2，合并糖尿病20例、高血壓12例、高血脂5例，行盆腔腫瘤手術36例、腹腔鏡手術27例，手術時長(98.3±27.2)min；對照組年齡(53.4±6.5)歲，BMI(24.1±3.2)kg/m2，合并糖尿病17例、高血壓8例、高血脂7例，行盆腔腫瘤手術40例、腹腔鏡手術23例，手術時長(98.0±33.0)min。兩組臨床資料具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 術后預防下肢深靜脈血栓形成處理方法 對照組術后僅給予常規雙下肢氣壓治療，同時行常規護理預防下肢靜脈血栓；觀察組則在對照組常規治療基礎上加用低分子肝素鈣，術后1～3 d肌內注射3 075 U，術后4～7 d肌內注射4 100 U。

1.3 下肢深靜脈血栓形成觀察方法 術前及術后第1、3、7天，兩組均行下肢血管彩色多普勒超聲檢查；如患者手術后出現下肢疼痛、腫脹或凝血功能異常時，立即行彩色多普勒超聲檢查。診斷參照2017年中華醫學會外科學分會血管外科學組制定的第3版《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》[5]，并結合APTT、D-二聚體水平及臨床表現如肢體疼痛腫脹、血栓部位有壓痛感、Neuhof及Homans征陽性或出現活動受限等。術后1年內對兩組患者進行規律隨訪，觀察下肢深靜脈血栓形成情況。

1.4 凝血指標及不良反應觀察方法 術后第3天，均常規復查患者血小板計數及D-二聚體等指標。術后1周內，觀察發肝素引起的血小板減少癥(HIT)、皮下瘀斑、切口出血、下肢腫脹或疼痛等不良反應。

2 結果

2.1 兩組術后深靜脈血栓形成發生情況比較 觀察組術后1周內未發生下肢深靜脈血栓形成。對照組術后術后1周內有5例(7.9%)發生下肢深靜脈血栓形成，立即給予低分子肝素鈣加華法林治療，密切監測凝血功能指標，維持INR值在2.0～3.0；其中，3例下肢靜脈血栓在2周復查時消失，2例2周時復查彩超發現血栓有明顯減小但未完全消失，需長期進行華法林抗凝治療。術后1周內，觀察組術后深靜脈血栓形成發生率低于對照組(P<0.05)。術后隨訪1年，兩組均無下肢深靜脈血栓形成發生。

2.2 兩組術后血小板、D-二聚體比較 術后第3天，兩組血小板計數差異無統計學意義，觀察組血漿D-二聚體低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組術后血小板、D-二聚體比較

2.3 兩組術后不良反應比較 觀察組發生皮下瘀斑/切口出血7例、下肢腫脹或疼痛4例，對照組分別為4、6例，兩組均未發生HIT。兩組術后不良反應率差異無統計學意義。

3 討論

下肢深靜脈血栓形成是外科手術尤其是婦科手術患者術后的常見并發癥，易引起肺栓塞等嚴重后果。有研究表明[6]，外科手術后3～4 d是下肢深靜脈血栓形成的高發期，圍手術期采用預防性抗凝可明顯降低該并發癥的發生。然而，目前對于采取何種抗凝方案還未達成一致認識。目前，對下肢深靜脈血栓形成的預防方案主要分為物理預防和藥物預防兩種[7]。前者如壓力階梯彈力襪、外來充氣壓迫法、下肢間歇性氣囊加壓等方法，但臨床操作較為復雜，且影響術后及時下床活動，因此在臨床上受到一定的限制。藥物治療主要包括預防性使用肝素、低分子肝素、阿司匹林、華法令等藥物。其中，低分子肝素鈣抗凝效果較好，且不良反應少，在臨床上應用較多。有研究表明，外科術后預防性的使用低分子肝素抗凝可有效減少下肢深靜脈血栓形成的發生率，降低死亡風險[8～10]。

低分子肝素是使用生物化學方法從普通肝素中解聚后所合成的低分子肝素片段，主要通過抗凝血因子Ⅹa的活性來發揮抗凝和抗血栓作用，相對分子質量4 000～6 000 kD[11]。與普通肝素相比，低分子肝素鈣可以刺激血管內皮細胞產生纖溶酶原激活物及外源性凝血途徑抑制物，但對抗凝血因子Ⅱa及抗凝血酶的活性則較低；因其在抑制血栓形成的同時，不會被血小板Ⅳ因子所中和，并對血小板的聚集反應及與纖維蛋白原的結合抑制作用較弱，大大減小了出血等并發癥的發生率[12]。低分子肝素鈣經皮下注射后，半衰期為3～6 h，具有分子量小、生物利用度高、對血管通透性好以及不影響凝血時間等優點。手術后患者處于應激狀態，血中促凝血物質的釋放一般在術后3～7 d達到高峰。因此，連續給予預防性低劑量的低分子肝素鈣不需常規監測凝血功能[8]。

本研究結果表明，對照組術后未使用預防性抗凝深靜脈血栓形成的風險為7.9%，觀察組術后給予預防性抗凝后深靜脈血栓形成發生率為0，表明婦科手術后預防性使用低分子肝素鈣可以顯著降低下肢深靜脈血栓形成發生風險。研究表明，對比術后使用低劑量肝素(125 U/kg，3次/d)、高劑量低分子肝素(6 000 U，1次/d)、低劑量低分子肝素(4 000 U，2次/d)3種抗凝方案，發現在預防深靜脈血栓形成發生風險方面并無明顯差異，且每天皮下注射3次低劑量肝素會增加出血風險[9]。另一項研究則表明，在斷肢再植手術后，使用低分子肝素較普通肝素相比均能有效的預防周圍血管血栓形成，但是普通肝素易導致傷口滲血、皮下出血等并發癥，表明低分子肝素用于預防血栓形成安全性更高[13]。

但隨著低分子肝素鈣使用劑量的增加，可引起出血的風險增大，因此需密切監測來凝血功能以確保其安全性。本研究發現，使用低分子肝素鈣預防性抗凝的患者血小板計數與對照組并無明顯差異。血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經纖溶酶水解后所產生的一種特殊的降解產物，是特異性反映纖過程的標志物，其水平的升高常常提示血管內有活動性的血栓形成或者是存在纖溶亢進。本研究發現，對照組患者血漿D-二聚體水平較高，可能是因為術后患者處于應激狀態，血液黏稠度增高、凝血因子及促凝血物質釋放較多所引起；而觀察組患者術后血漿D-二聚體水平在使用低分子肝素鈣預防后明顯降低，表明預防抗凝可大大降低下肢深靜脈血栓形成的發生風險。本研究結果顯示，與常規術后治療相比，觀察組不良反應發生率并未增加，表明術后7 d內應用低分子肝素鈣抗凝是較為安全的。

綜上所述，婦科手術患者術后預防性使用低分子肝素鈣可以有效降低下肢深靜脈血栓形成的發生風險，且無明顯不良反應發生，值得臨床推廣應用。