丙型肝炎治療的藥物經濟學評價中Markov模型的應用綜述

員浩雅 王亞輝 孫曉杰

丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染引起的一種起病隱匿的慢性疾病。據世界衛生組織統計，全球約7100 萬人感染HCV[1]。根據2006年全國血清流行病學調查數據，我國約有1000 萬例HCV 感染者[2]。丙型肝炎病毒會引起丙型肝炎，其慢性轉歸會發展成為肝硬化和肝癌，造成了嚴重的公共衛生問題。

丙型肝炎治療的終點指標是持續免疫學應答率（SVR）。在直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals,DAAs）上市前，丙型肝炎治療的標準方案是聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林（PR）治療。該方案可應用于所有基因型的HCV 感染且無治療禁忌證的患者， 但治療周期長，易發生不良反應[3]。2013年，隨著DAAs 藥物的上市，丙型肝炎治療進入新的階段。這類藥物大幅提高了SVR，且治療周期短，不良反應少[4]。

目前，我國已經批準了多個DAAs 新藥上市。然而，這類藥物價格昂貴，會對患者及衛生系統造成嚴重的經濟負擔。在有限的資源下，如何合理有效地進行藥物經濟學評價十分重要。Markov 模型能較好地反映疾病的進展過程，預測其長期治療成本和治療效果，廣泛應用于慢性疾病的成本-效果分析。然而，在模型研究中，不同的模型結構和假設、參數設置都會對結果造成影響。因此，本研究通過對已發表的模型研究進行文獻綜述，梳理和總結其模型結構、參數設置以及結果分析方法，以期為國內同行開展DAAs 藥物經濟學評價提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本研究納入新一代DAAs 藥物，主要包括復方萊迪帕韋索非布韋片、奧比帕利達塞布韋、達拉他韋阿舒瑞韋、艾爾巴韋格拉瑞韋片、索磷布韋維帕他韋片。在中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺以丙型肝炎、直接抗病毒藥物、藥物經濟學評價、成本-效果等關鍵詞進行檢索。在PubMed、Medline、Embase 等英文數據庫以hepatitis c、HCV、direct antiviral agents、economic evaluations、cost-effectiveness 等為關鍵詞進行檢索。檢索日期限定在2013年1月1日至2018年12月31日。

1.2 納入與排除標準

納入標準：研究對象為慢性丙型病毒性肝炎患者，伴或不伴肝硬化；治療方案為新一代DAAs 藥物；研究結局為增量成本-效果比（ICER）；研究類型為藥物經濟學評價。

排除標準：綜述文獻；沒有采用Markov 模型；合并其他病毒感染。

2 結果

初步檢索共獲得文獻502 篇，在排除重復文獻后實際為278 篇。通過閱讀文獻題目和摘要，排除242 篇，對剩下的36 篇文獻進行全文閱讀，最終納入18 篇文獻。有10 篇來自于發達國家[5-14]；其他8 篇[15-22]來自發展中國家，其中與中國相關的文獻為6 篇[15-20]。發展中國家的研究都是近1年內的，比發達國家的同類研究要延遲2～3年。

2.1 模擬隊列的特征

不同的研究隊列特征有所不同。在起始年齡上，大多數研究采用平均年齡，只有1 篇文獻采用年齡組的形式進行模擬[9]。在治療歷史方面，有7 項研究只針對初治患者[6-7,17-21]，其他研究均包括初治和經治患者。在發展中國家的研究中，基本都假設隊列為初治患者。所有研究均對基因1 型進行了分析；少部分研究包含多種基因型[5,12]，還有研究將基因1 型的亞型納入模型[7,9]。在肝硬化程度方面，所有研究均包括有肝硬化狀態和無肝硬化狀態。除此之外，有的研究還根據患者對干擾素的耐受性進行分組模擬[7]。

圖1 DAAs 治療丙型肝炎的經濟學評價相關文獻篩選過程

2.2 模型的結構和假設

研究均通過構建Markov 模型模擬丙型肝炎各治療方案的長期累積成本和效果。為準確反映HCV 治療的長期價值，模擬時限設置為終身。模型循環周期有所差異，根據國際藥物經濟學與結果研究協會（ISPOR）的建議，短周期比長周期得到的結果更加準確，因此最好使用短周期（以月或周為單位）[23]。本研究納入文獻中，有2篇文獻將周期設置為1周[5,12]，1 篇文獻為6 個月[18]，其他研究均為1年。

2.2.1 疾病狀態模型的起始狀態為慢性丙型肝炎的早期疾病狀態，有5 項研究將其分為慢性丙型肝炎（CHC）和肝硬化（CC）[6,11,14,17,19]，1 項研究分為輕度纖維化、中度纖維化、肝硬化[8]；其他研究均根據METAVIR 纖維化評分系統分為五種狀態：F0、F1、F2、F3、F4。METAVIR 評分系統可以準確地定義丙型肝炎的早期自然史，而且幾乎所有的DAAs藥物臨床試驗都按照METAVIR 評分提供療效結果。

丙型肝炎的疾病進展狀態有失代償肝硬化（DC）、肝癌（HCC）、肝移植（LT）、死亡（Death）。考慮到肝移植第一年和第二年及以后的治療成本、健康效用值有很大差異，因此將肝移植分為兩部分：第一年（PT）、第二年及以后（PLT）。但是，有部分研究沒有涉及到肝移植狀態[15,17,19]，主要是考慮到在研究背景下肝移植為小概率事件，因此不納入模型。除此之外，還有研究將失代償肝硬化[9,13,19]、肝癌[8-10,19]也按第一年和第二年及以后各劃分為兩部分。

2.2.2 模型結構和假設模型分為兩個部分：治療期間和治療結束后。假設在治療期間各疾病狀態不發生進展。治療結束后，沒有實現SVR 的患者按照丙型肝炎的自然史發生進展：可能會保持在原來的狀態，進展為失代償肝硬化或者肝癌，或者死亡。在實現SVR 的情況下，對于F0～F3狀態的患者，可以看作自然健康人群，不會發生任何進展。對于F4狀態的患者，在達到SVR 后進展為失代償性肝硬化或者肝癌的可能性顯著減少；但是仍然有進展為DC和HCC 的可能。部分研究認為，F3狀態實現SVR后也可能進展為失代償肝硬化和肝癌[15]。另外，有研究假設，F3、F4狀態實現SVR 后會恢復到比較輕的肝纖維化狀態[9,16]。

2.2.3 其他相關假設還有一些其他相關假設。在干擾素治療方案中，不良反應對患者生命質量的影響很大。在納入的研究中，只有8 項研究包括了不良反應事件[5,8,10,12,14,16,18,20]。除了不良反應事件，治療終止率也是需要關注的因素；因為在干擾素治療方案中，有很多患者因為藥物不耐受終止治療。只有8 項研究考慮到治療終止率[5,10-12,17,19,21-22]。另外，有4 項研究模擬了再次感染[6,8-9,16]，所有研究均沒有對再次治療進行模擬。

2.3 模型參數

2.3.1 轉移概率轉移概率是指每一個周期內患者從一種疾病狀態轉移到另一種狀態的可能性。確定轉移概率的方法通常是根據臨床研究和流行病學研究進行計算和調整[24]，現已有關于丙型肝炎轉換概率估計的研究。在納入的文獻中均直接采用此類研究結果進行分析。

2.3.2 丙型肝炎治療相關成本已有研究多從政府衛生管理部門以及支付方的角度出發。丙型肝炎治療成本通常只考慮直接醫療成本，包括各慢性丙型肝炎疾病狀態的成本以及治療費用；其中，治療費用包括藥物費用、檢測費用、不良反應治療費用。大部分文獻沒有考慮到不良反應引起的費用；有研究表明，在考慮健康效果的時候已經考慮到了不良反應的影響，如果在計算成本的時候考慮，會出現雙重計算的錯誤[15]；還有研究認為，不良反應發生率極小，不會引起很大的費用，因此不納入成本[11]。成本的貼現率一般為3%或者5%。

2.3.3 治療效果治療療效指標為SVR。藥物的SVR 取決于基因型、是否肝硬化、治療歷史等。在納入的研究中，有1項研究的SVR來自Meta分析[12]，1 項研究來自真實世界數據[15]，其他均來自于最新的臨床試驗。

2.3.4 健康效用值研究均采用健康效用值衡量各疾病狀態的生存質量。大部分研究都考慮到了治療期間藥物不良反應尤其是干擾素對生命質量的影響，對治療期間的效用值進行設定，即效用值減少。在患者治療達SVR 后，效用值就會相應地增加；有些研究甚至假設患者達到SVR 后跟自然人群一樣，具有相同的生存質量[5,13]。

2.4 模型分析

2.4.1 基礎分析在結果分析中，所有研究均報告了各治療方案的長期治療成本（cost）、生命年（LYs）、質量調整生命年（QALYs）以及ICER。從研究結果可以看出，相對于PR 方案，DAAs 藥物均有成本-效果優勢；但是關于哪種DAAs 藥物更有經濟性沒有一致的結論。除此之外，納入的研究均對結果進行了亞組分析。例如，有研究得出肝硬化患者的ICER 比非肝硬化的要高[6,21]，還有研究認為男性患者的ICER 值相對更高[5]。因此，在條件允許的情況下，建議對性別、年齡、肝纖維化程度等人群特征進行亞組分析。

2.4.2 敏感性分析ISPOR 推薦采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析對參數進行不確定性分析[25]。所有研究都進行了這兩項分析。從各研究的敏感性分析結果來看，對成本-效果結果影響最大的參數主要是成本[5-7,9,10,12,14-16,20]、SVR[5,7,9-13,16,19]、達到SVR后各狀態的效用值[5,13,15]和貼現率[14-15,18-19]，說明這些參數的準確性對分析結果意義很大。

2.4.3 模型校正與驗證在循環周期長的情況下，推薦使用半周期校正[26]；但是在納入的文獻中，只有2 項研究進行了半周期校正[11,17]。另外，對模型恰當的驗證可以證明模型假設是否符合客觀現實，但僅有5 項研究對模型進行了驗證[5,7,10,12,15]。

3 討論

本研究發現，研究使用的模型結構都很相似。丙型肝炎的早期階段都根據METAVIR 纖維化評分進行定義；疾病進展期包括失代償肝硬化、肝癌、肝移植、死亡。但是，有的研究沒有考慮肝移植狀態，主要是考慮到研究背景下肝移植的可能性比較小[15]。另外，有研究考慮到進展期各狀態第一年和第二年及以后的死亡率、效用值及成本的不同，分別設為兩種狀態。這樣的模型就比較符合臨床實際情況。

目前的研究模型仍存在一些缺陷。首先，HCV治療會避免傳染給他人，從而減少健康損失和治療成本。但所有的研究都沒有對HCV 治療在預防傳播方面的獲益進行分析，這會低估HCV 治療的價值。另外，很多研究沒有考慮到治療相關不良事件的發生以及中途終止治療的情況。同時，大部分研究沒有考慮到治療成功后再次感染的可能性。除此之外，所有研究都沒有考慮到間接的經濟獲益，如減少了生產力的損失，這也會導致對HCV 治療價值的低估。因此，未來的模型應該納入丙型肝炎治療的間接效益，以更好地反映丙型肝炎治療的價值。

模型參數對于成本-效果分析結果影響很大，尤其是貼現率、藥物成本、實現SVR 后的效用值和SVR。很多研究的SVR 來自參考文獻，只有很少的數據來源于真實世界數據。在中國的6 篇文獻中，僅有1 篇文獻的效果數據來源于真實世界數據。對于丙型肝炎的SVR，應該結合大型的臨床試驗和真實世界數據綜合分析、估計特定人群的SVR。對于效用值，中國的研究全部來自于國外的文獻，因此在我國需要對肝臟相關疾病狀態進行生命質量測量，為今后的研究提供更加精確的數據支持。對于丙型肝炎患者的治療成本，實際費用相差很大，可以在今后利用大樣本數據得出患者的實際費用情況。此外，由于各個國家的經濟發展水平不同，成本和健康效果的貼現率也存在一定差異，這在各國藥物經濟學評價指南中都有相關比較權威的建議。

大部分發達國家都有特定的成本-效果閾值，以確定某個新的藥物或者治療方案是否有經濟學價值。目前，我國衛生系統尚未規定明確的閾值，而是采用世界衛生組織（WHO）推薦的1～3 倍人均國內生產總值（GDP）作為價值標準。因此，未來應該結合社會經濟以及衛生系統等多個方面的背景，制定適應我國的閾值范圍。

4 結論

大部分丙型肝炎治療的DAAs 藥物經濟學評價使用相似的Markov 模型，由于未考慮到丙型肝炎治療在預防疾病傳播方面的價值及其間接的經濟效益，可能會低估丙型肝炎治療的價值。因此，今后的模型應該考慮到HCV 治療在預防傳播方面的價值，以及治療的間接經濟效益。同時，未來需要開展更多的相關研究，包括丙型肝炎自然史、各疾病狀態相關成本、健康效用值的測量等，以優化模型提高模擬結果的準確性，為相關決策者提供科學的決策依據。