骨瓜提取物促進骨折愈合的臨床療效 和安全性的Meta 分析

王少雄 李同薈 劉 洋 鄭盈盈*

骨折是骨科最常見的疾病，其愈合過程較為復雜，常常伴有局部疼痛腫脹、肢體活動障礙等，甚至會產生骨不連等并發癥。有多篇文獻表明，骨瓜提取物主要作用為減輕患者疼痛，縮短骨折愈合時間，促進骨折修復的作用[1-2]，但是缺乏大量臨床研究和循證醫學證據。因此，本文通過系統性評價骨瓜提取物促進骨折愈合的安全性和有效性的相關文獻，以便為其在臨床上的應用提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）。

1.1.2 研究對象四肢骨折術后的患者

1.1.3 干預措施試驗組采用骨瓜提取物促進骨折愈合；對照組除正規治療外，未使用其他藥物或者用骨肽促進骨折愈合。

1.1.4 結局指標術后功能恢復情況、術后愈合時間、疼痛視覺模擬評分法評分（VAS 評分）、不良反應。

1.1.5 排除標準非RCT 試驗文章；無法獲取全文的文章；同一作者一文多投，只采用一份；干預措施采用其他藥物或方案；重復發表的文獻；綜述性文獻、碩博士畢業論文、會議文章、教科書內容等。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據知識服務平臺（Wan Fang Data）和中國期刊全文數據庫（CNKI），搜集國內外有關骨瓜提取物輔助治療骨折的臨床療效的RCT，檢索時限均為建庫至2019年1月1日。英文檢索詞包括“Cervus and Cucumis Polypeptide”“bone”“fracture”。中文檢索詞包括“骨瓜提取物注射液”“注射用骨瓜提取物”“骨折術后愈合”“骨折術后修復”“骨折”“四肢骨折”，必要時幾個檢索詞之間用“and”或“or”進行二次檢索或者幾個檢索詞的結果中檢索。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2 名獨立的研究人員分別搜索相關文獻，對文獻進行篩選和資料提取，并交叉核對，如有分歧，則通過討論解決或征求第三方意見解決。提取內容包括：1）納入文獻的基本信息，包括作者、發表年份等；2）研究對象的基線特征，包括年齡、病例數、性別等；3）干預措施的具體細節，如藥物名稱、給藥途徑、劑量等；4）偏倚風險評價的關鍵要素，如隨機方法、是否實施盲法等；5）所關注的結局指標和結果測量數據，包括愈合時間、恢復功能情況等。當一個結局指標存在多個分組時， 用公式[3]進行合并，其中為總體均數。

1.4 評價偏倚風險的關鍵要素

利用在Cochrane 系統綜述中較為常見的質量評價標準Jadad 量表[4]，2 名研究人員分別對各獨立研究進行偏倚風險評價，若意見不一致時，則通過討論解決或者采用第三方解決。

1.5 統計學分析

采用Cochrane 協作網提供的Rev Man 5.3 軟件包進行Meta 分析。對計數資料采用風險比（RR）為效應指標，計量資料采用均數差（MD）為效應指標，各個效應指標均給出其點估計值和95%置信區間。對納入研究進行異質性檢驗，根據I2值及P值來判斷異質性大小。當試驗結果的異質性無統計學差異（P＞0.05，I2≤50%）時，則使用固定效應模式進行Meta 分析；當試驗結果有顯著性差異時，分析找出異質性來源，根據異質性進行亞組分析。若異質性無法消除時，采用隨機效應模式進行Meta 分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05 檢驗水準。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得文獻469 篇，經過逐層篩選，最終納入13 篇RCT 研究[5-17]，均為中文文獻，共1559 例 患者。文獻篩選過程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征

納入研究的基本特征見表1。

2.3 偏倚風險評價結果

根據Jada 量表評分，納入的13 項[5-17]RCT 研究中，有6 項研究提到隨機方法，其余研究沒有提及。13 項研究中均未提及到是否采用盲法，退出與失訪各項研究均不清楚，具體見表2。

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 術后功能恢復情況共納入11 項[5,6,9-10,12-17]RCT 研究，包括1362 例患者，各研究間的異質性較小（I2=0%，P=0.76），因此采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，使用骨瓜提取物的治療組患者術后恢復情況有效率高于未使用骨瓜提取物的對照組患者術后恢復情況的有效率，差異有統計學意義（MD= 1.21，95%CI：1.15～1.28，P＜0.000 01），見圖2。

2.4.2 術后愈合時間共納入9項[6,8-11,13,15-17]RCT研究，共1116 例患者，各研究間的異質性較大（I2=94%，P＜0.000 01），因此采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，使用骨瓜提取物患者術后愈合時間比未使用骨瓜提取物患者的時間縮短，差異有統計學意義（MD=-1.44，95%CI：-2.00～-0.88，P＜ 0.000 01），見圖3。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

表2 研究偏倚風險評價結果(分)

2.4.3 VAS 評分共納入6 項[7-9,12,14,16]RCT 研究，共830 例患者，各研究間的異質性較大（I2=97%，P＜0.000 01），因此采用隨機效應模型進行Meta 分析。結果顯示，使用骨瓜提取物患者的VAS 評分低于未使用骨瓜提取物患者的VAS 評分，差異有統計學意義（MD=-1.49，95%CI：-2.14～-0.84，P＜0.000 01），見圖4。

2.4.4 不良反應在納入的13 項[5-17]RCT 研究中，僅有4 項[5,8,12,13]RCT 研究中報告了不良反應，其余研究均未描述。4 項RCT 研究中，共582 例患者，其中對照組發生不良反應的患者為39 例，治療組為22 例，治療組的安全性與對照組相比無差異或優于對照組。由于納入文獻較少，因此未進行Meta 分析。

2.5 敏感性分析

采用模型轉換（隨機效應模型轉換為固定效應模型）和去除較高的文獻對患者術后功能恢復情況、術后愈合時間、VAS 評分進行敏感性分析，所有結果均未發生改變，各指標效應量變化不大，表明本次Meta 分析結果比較穩定。

2.6 發表偏倚

采用漏斗圖對患者術后恢復情況的偏倚性進行監測，結果提示不存在發表偏倚，如圖5所示。

3 討論

骨瓜提取物由葫蘆科甜瓜的成熟種子、新鮮的冷凍豬四肢以及游離氨基酸等組成的復合制劑，其通過對鈣、磷進行調節，增殖成骨細胞，有利于骨鈣沉積，使解熱鎮痛作用增強[18]，以利于骨折修復，縮短愈合時間，緩解疼痛癥狀等。

圖2 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組術后功能恢復情況的Meta 分析

圖3 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組愈合時間的Meta 分析

圖4 骨瓜提取物組與非骨瓜提取組VAS 評分的Meta 分析

本文所納入的研究中給藥途徑基本以靜脈注射為主，所用劑量一般為50～100 mg/d，所用療程為20～30 d。本文Meta 分析結果顯示，使用骨瓜提取物組患者的愈合時間、VAS 評分均低于未使用的患者和使用骨肽注射液組，而其恢復率高于未使用的患者和使用骨肽注射液組，因此說明骨瓜提取物能夠縮短骨折患者愈合時間，緩解患者疼痛，提高患者術后功能恢復情況，改善患者身體狀況，可能會縮短住院時間，從而降低患者住院成本。

雖然，本研究Meta 分析有嚴格的納入與排除標準，且只選用RCT 研究，但是仍然存在一些局限性：1）術后愈合時間和疼痛評分存在較高的異質性，分析其來源可能與所選患者的性別、骨折位置不同、給藥劑量不同和療程等因素有關，但是由于研究數據不全或者文獻數量較少，因此沒有進行亞組分析。當然術后愈合時間和VAS 評分異質性過高，可能會對結果造成一定影響，為降低這種風險采用隨機效應模型。2）在所選RCT 研究中只有4 篇研究提到不良反應，其中1 篇研究表明安慰劑組與治療組之間沒有統計學差異，3 篇文獻顯示治療組的不良反應發生率低于安慰劑組，且差異有統計學意義。但是由于這4 項研究中提到不良反應的各個指標不同或者

圖5 骨瓜提取物組與非骨瓜提取物組愈合情況偏倚性分析

是有相同的指標但是研究數量太少，導致無法進行合并分析。3）骨瓜提取物價格高于骨肽注射液或者高于未使用的患者，缺乏藥物經濟學研究數據，需要進一步研究。

綜上所述，當前數據顯示患者骨折術后應用骨瓜提取物能提高功能恢復情況，縮短愈合時間，緩解患者術后疼痛癥狀，且不會增加不良反應的發生，但是受納入研究數量與質量的限制，上述結論還需更多高質量研究的驗證。同時建議能夠加入藥物經濟學的研究，以便為其在臨床上的應用提供一定依據。