補腎清熱毒合劑聯合化學藥對狼瘡性腎炎的療效及免疫功能的影響

曹繁華，付明潔，杜冬琛

(三峽大學中醫臨床學院(宜昌市中醫醫院)腎內科，宜昌 443000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是多系統、多器官、結締組織及小血管損害、反復的自身免疫疾病[1]，病理基礎是血管炎[2]，預后不良發展為狼瘡性腎炎(LN)[3]。對于LN的病理機制目前尚不清楚，多數學者認為由白細胞浸潤、釋放炎癥因子參與其發展，可能包括干擾素-γ(IFN-γ)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-18(IL-18)[4-5]。對于其治療，西醫常選用激素及免疫抑制劑，如潑尼松加環磷酰胺[6-7]。補腎清熱毒合劑是本院腎病科的經驗方，在臨床實踐中發現，該合劑與波尼松加環磷酰胺合用效果良好。

1 資料與方法

1.1資料來源 選擇我院收治的100例LN腎病患者作為研究對象，采用隨機數字表法均分為對照組和觀察組，各50例。對照組男27例，女23例，平均年齡39.61±5.82歲，平均病程12.64±2.85月，平均體質量54.67±6.28 kg，疾病分型：Ⅱ型18例，Ⅲ型21例，Ⅳ型11例；系統性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)：中度36例，重度14例。觀察組男性30例，女性20例，平均年齡40.12±6.24歲，平均病程13.15±2.76月，平均體質量55.12±7.31 kg，疾病分型：Ⅱ型20例，Ⅲ型18例，Ⅳ型12例；系統性紅斑狼瘡疾病活動指數(SLEDAI)：中度37例，重度13例。2組患者一般資料比較差異無統計學意義 (P>0.05)。本試驗經本院倫理委員會批準，患者及家屬掌握該方案內容，并簽署知情同意書。

1.2納入與排除標準 納入標準：①符合1997年美國風濕病協會LN診斷標準[8]；②首次就診的LN患者；③SLEDAI計分≥8分；④資料完整；⑤神志清楚，具有良好依從性。排除標準：①合并心、肝、肺等其他重要臟器損傷或功能障礙者；②活動能力受限，伴其他類型的結締組織者；③嚴重精神疾病者；④未能嚴格遵醫囑者；⑤過敏體質者；⑥近期有大手術史或外傷史者；⑦其他惡性腫瘤者；⑧參加其他藥物臨床試驗而影響結果者。

1.3治療方法 對照組給予環磷酰胺(江蘇恒瑞醫藥有限公司生產，規格：0.2 g)靜脈滴注0.5～1.0 g·m-2，每月1次；醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥有限公司生產，規格：5.0 mg)口服，日劑量初始30.0 mg，6周后，減量到5.0～10.0 mg·d-1并維持。觀察組在對照組治療基礎上加補腎清熱毒合劑(生地、丹皮、黃芪、桑葚、夏枯草、枸杞子、菟絲子、旱蓮草、金銀花和連翹各20 g，白花蛇舌草和魚腥草各30 g，水煎服)，每日1劑，早晚飯后0.5 h溫服，2組均參考相關研究文獻[9]，治療3個月。

1.4觀察指標 ①療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]標準，緩解：癥狀及體征消失，中醫證候積分減少超過90%，腎功能恢復；顯效：癥狀及體征緩解，中醫證候積分減少在70%～90%，腎功能得到顯著改善；有效：癥狀及體征部分緩解，中醫證候積分減少在30%～69%，腎功能有一定改善；無效：各標準未見改善。②免疫功能：采用流式細胞計數檢測外周血T淋巴細胞群CD4+、CD8+和CD4+/CD8+的表達水平；血清指標檢測：抽取空腹靜脈血5 mL，離心3 min，分離血清，Elisa法檢測患者IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18的表達。

2 結果

2.12組中醫證候積分比較 2組治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組各項指標均下降，且觀察組較對照組下降顯著(P<0.05)，見表1。

表1 2組中醫證候積分比較

組別時間面部紅斑發熱口瘡雙手紅斑關節疼痛關節腫脹肌肉疼痛觀察組治療前4.41±1.173.65±1.222.94±1.183.67±1.064.52±1.384.37±1.194.61±1.13治療后1.32±0.45▲△1.24±0.61▲△1.18±0.57▲△1.59±0.85▲△1.42±0.68▲△1.39±0.57▲△1.42±0.63▲△對照組治療前4.52±1.213.71±1.193.01±1.143.71±1.024.54±1.144.42±1.014.59±1.18治療后2.54±1.03▲1.98±0.82▲1.79±0.73▲2.12±0.91▲2.42±1.02▲2.53±0.81▲2.31±0.72▲

注：與對照組比較△P<0.05,與治療前比較▲P<0.05。

2.22組臨床療效比較 觀察組總有效率為92%，顯著高于對照組的78%(P<0.05)，見表2。

表2 2組臨床療效比較

Tab.2 Comparison of the clinical efficacy between the 2 groups (n=50)

組別緩解/例(%)顯效/例(%)有效/例(%)無效/例(%)總有效率/例(%)觀察組10(20)25(50)11(22)4(8) 46(92) △對照組6(12)13(26)20(40)11(22) 39(78)

注：與對照組比較△P<0.05。

2.32組免疫功能比較 2組治療前免疫功能各指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，且CD8+顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組免疫功能比較

組別時間 CD4+ CD8+CD4+/CD8+觀察組治療前25.13±3.5128.76±3.240.82±0.12治療后41.26±4.63▲△22.67±2.53▲△1.76±0.15▲△對照組治療前25.09±4.1229.02±2.750.79±0.06治療后32.64±3.86▲28.13±2.42▲1.02±0.31▲

注：與對照組比較△P<0.05,與治療前比較▲P<0.05。

2.42組血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4與IL-18指標比較 治療前，2組患者血清各項檢測指標差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，2組患者血清各檢測指標表達均低于治療前，差異具有統計學意義(P<0.05)，組間比較，觀察組血清各檢測指標表達顯著低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18指標比較

組別時間IFN-γ/pg·mL-1TGF-β1/pg·mL-1IL-4/pg·mL-1IL-18/pg·mL-1觀察組治療前63.78±8.2661.25±8.1922.74±5.38397.26±85.47治療后45.19±7.95▲△47.28±7.37▲△13.68±5.17▲△219.64±64.15▲△對照組治療前64.02±9.1461.31±9.1223.41±4.86398.07±79.34治療后56.28±7.54▲53.46±6.85▲19.74±4.26▲268.73±65.49▲

注：與對照組比較△P<0.05,與治療前比較▲P<0.05。

3 討論

LN是SLE累及腎臟引起免疫復合物介導性腎炎，是一種抗原-抗體反應，在腎小球免疫沉積復合物[11]，其主要臨床表現為蛋白尿、免疫學異常和血尿等。有數據顯示，5%～20%的LN患者將發展成終末期腎衰竭，是SLE常見的致死原因[12]。治療LN的重點是調節免疫，改善癥狀，保護腎功能。西醫常用激素聯合環磷酰胺。糖皮質激素是治療LN的基礎西藥，如潑尼松可有效抑制炎癥，保護腎功能。環磷酰胺是一種常用的免疫抑制劑，對細胞分化、增殖和影響效應細胞可有效降低免疫球蛋白表達。但由于該藥間接發揮效應細胞作用，作用緩慢。有研究顯示，潑尼松加環磷酰胺治療LN療效顯著，可提高生存率，但不能完全治愈，且不良反應較大，易復發[13]。而中藥能提高臨床效果，減少激素及免疫制劑的缺點。因此，本研究采用中西醫聯合治療LN，探討其影響。

有研究認為，在LN 的病理過程中，IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18均有參與[14]。IL-4是Th2 的細胞因子之一，有學者發現在狼瘡小鼠體內，IFN-γ及IL-4水平越高，其病情越重。過高的IFN-γ及IL-4因子會促進炎癥及組織損傷，引起LN發病。TGF-β1及IL-18與 LN同樣存在密切聯系。TGF-β1及IL-18可在一定程度上促使Ⅰ、Ⅳ型基質積聚，促使炎癥浸潤、血管生成。IL-18由單核-巨噬細胞分泌，能促進核細胞產生干擾素-C，增強細胞毒作用。另有研究發現，IL-18在LN病理中位居重要作用，可作為LN腎病理程度的評估指標[15]。

LN屬于中醫學日曬瘡、水腫、陰陽毒等范疇，溫病學伏氣溫病，其病因是本虛標實，癖毒熾盛，素體虛弱，多為肝腎兩虛，正不勝邪，感受外邪而發病[16]。本科室根據溫病學理論，擬治療原則補腎清熱解毒，自擬補腎清熱毒合劑。主要藥物：方中枸杞、旱蓮草、桑葚滋補肝腎之陰，主治腎虛、陽痿遺精、早衰、早白、血虛、內熱消渴和骨蒸等病證；菟絲子甘、溫，滋補肝腎、固精縮尿、止瀉，溫而不燥，補而不滯[17]，LN邪熱不燥，必耗腎液，在邪盛時注重護陰。黃芪健脾益氣，補益后天，生化有源，正氣得充[18]。扶正祛邪，祛邪即可扶正[19]。方中用金銀花、連翹、魚腥草、紫草、夏枯草和白花蛇舌草清熱解毒、利尿消腫，既能宣熱，還能清解血毒，主治身熱、發斑、咽喉腫痛等癥；生地、丹皮涼血活血，清營熱，涼血、益陰生津，主治熱入營血，壯熱神昏，口干舌絳。

本研究結果顯示，清熱毒合劑聯合西藥治療LN獲得的中醫證候積分效果優于僅使用西醫治療，觀察組總有效率為92%，顯著高于對照組的78%，這可能與中藥治療能獲得一定療效有關，提示臨床工作者可嘗試采取中西醫結合方式治療LN；2組治療前免疫功能各指標差異均無統計學意義，治療后觀察組CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著高于對照組，且CD8+顯著低于對照組，說明中西醫結合治療LN能有效調節其免疫功能，這可能是由于中西醫聯合治療對破壞淋巴細胞，抑制抗體生成，干擾補體參與免疫反應，加強自穩性,使病情接近甚至恢復正常[20]；觀察組血清各檢測指標水平顯著低于對照組。表明補腎清熱毒合劑聯合西藥可調節免疫、發揮抗炎作用。觀察組與對照組相比，諸藥聯用，多靶點、多環節、多系統治療，能顯著降低血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18的水平，可有效改善其預后。高水平的IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18表達促進患者炎癥及腎損傷，加重病情發展。但本次研究也存在不足之處，如研究的病例數相對較少，如果能擴大樣本數量，更深入地對比研究，更有說服力。另一方面此聯合用藥是否還存在其他作用機制，需要進一步完善。

結果表明，補腎清熱毒合劑聯合西藥對狼瘡性腎炎患者療效顯著，能調節其免疫功能，可能通過調控血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4和IL-18的表達發揮治療作用。