412例藥物不良反應報告分析

李友佳，楊 鑫，鄭 娜，徐曉娜，陳曉敏，張抗懷

(西安交通大學第二附屬醫院藥學部，西安 710004)

藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)大多是可預知可預防的，同時也有不可避免和導致嚴重損害的。藥品在治療疾病的同時還可能會引發不良反應。ADR報告數逐年上升[1]，在臨床實踐中，如何減少或防范ADR是臨床面臨的一大重要問題[2-5]。本研究旨在對某三甲醫院近2年收集的ADR的病例報告進行回顧性分析，總結ADR的發生情況及其特點，為預防或減少ADR的發生、促進臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集某三甲醫院2016～2017年ADR上報的相關資料。提取報告中患者性別、年齡、既往過敏史、報告類型、懷疑藥品、合并用藥及給藥方式等相關用藥信息。

1.2研究方法 對412例臨床發生的ADR報告進行匯總，分析用藥情況，統計并總結性別、年齡分布、給藥途徑、藥物引發ADR的臨床表現、累及系統或器官及上報的相關信息。

2 結果與分析

2.1性別與年齡分布 412例ADR報告中，男性151(36.65%)例，女性261(63.35%)例，男女比例為1∶1.73。各年齡段患者人群分布見表1，患者年齡為2個月～93歲，其中>50～60、>60～70及>40～50歲年齡區間內不良反應的構成比分別為17.48%，16.75%和15.29%，占比排名前3。

2.2不良反應報告類型和患者既往史 412例ADR報告中，引發嚴重的ADR為41例(9.95%)，新的ADR為15例(3.64%)，一般的ADR為356例(86.41%)；存在既往藥品不良反應/事件有40例(9.71%)，250例(60.68%)無既往藥品不良反應/事件，122例(29.61%)患者既往藥品不良反應/事件不詳。引發嚴重ADR事件最多的是抗感染藥和抗腫瘤藥。其中抗感染藥物包括注射用美洛西林鈉舒巴坦鈉、注射用奧硝唑、莫西沙星注射液、注射用萬古霉素和注射用頭孢曲松鈉等；抗腫瘤藥物引發嚴重不良反應的藥物包括注射用鹽酸阿糖胞苷、注射用伊立替康、注射用異環磷酰胺、注射用依托泊苷、順鉑注射液、注射用紫杉醇脂質體和卡鉑注射液等。其中有1例嚴重不良反應導致患者死亡，懷疑引發ADR的藥品為注射用苯磺順阿曲庫銨，事件關聯性評價為待評價。其他引發嚴重ADR的藥物還包括注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉、注射用鹽酸替羅非班、環孢素注射液、注射用胸腺五肽和硫酸嗎啡緩釋片等。

表1 412例ADR患者的年齡分布

Tab.1 Age distribution of 412 patients with ADR

年齡/歲例數構成比/%累計構成比/%>80112.672.67>70～80338.0110.68>60～706916.7527.43>50～607217.4844.91>40～506315.2960.19>30～405613.5973.76>20～306014.5688.35>10～20266.3194.660～10225.34100.00總計412100.00

2.3基本用藥情況統計 412例ADR報告中，西藥365例(88.59%)，中成藥47例(11.41%)。250例(60.68%)報告無合并用藥情況，107例(25.97%)報告有1種合并用藥，41例(9.95%)報告有2種合并用藥，10例(2.43%)報告有3種合并用藥，4例(0.97%)報告有4種合并用藥，見表2。

2.4給藥方式 412例ADR病例的給藥途徑主要為靜脈滴注和口服，見表3。

2.5各類藥物引發不良反應的情況 412例ADR中，抗微生物藥物引發的不良反應例數最多，為108例(26.21%)，這與相關研究報告結論一致[5-6]。其次為免疫系統用藥，有51例(12.58%)。其中注射用核糖核酸Ⅱ是引發不良反應例數最多的藥物，引發38例。其次為X射線造影劑碘克沙醇注射液和抗感染藥物美洛西林鈉舒巴坦鈉，引發的不良反應均為18例。各類藥物引發的不良反應例數見表4。抗感染藥物中，頭孢類藥物引起的不良反應最多(25例)，包括頭孢硫脒、頭孢曲松和頭孢地尼等；其次為喹諾酮類(24例)和青霉素類(21例)，其中左氧氟沙星和美洛西林鈉舒巴坦鈉引發不良反應的例次分別為13和18例。抗感染藥物引發不良反應的例數和主要臨床表現見表5。其他抗感染藥物引發不良反應的還包括萬古霉素、利奈唑胺和多西環素等藥物。

表2 412例ADR報告合并用藥情況

Tab.2 Combined medication of 412 cases of ADR

合并用藥數例數構成比/%025060.68110725.972419.953102.43440.97總計412100.00

表3 412例ADR的給藥途徑分布

Tab.3 Distribution of administration routes of 412 cases of ADR

給藥方式例數構成比/%靜脈滴注23653.27口服15635.21外用347.67肌肉注射81.81皮下注射20.45其他71.58總計443100.00

注：部分不良反應報告懷疑藥品不止1種，因此藥物總數大于412種。

2.6各類藥物引發不良反應的表現 在412例ADR報告中，累及最多的器官或系統是皮膚及其附件，為229例(47.22%)，這與相關研究報告結果一致[7-9]。其主要臨床表現包括紅斑、瘙癢、紅腫、皮疹、蕁麻疹、干燥、灼燒、刺痛感和紫癜等。其次是消化系統，為86例(17.73%)，主要臨床表現是惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、轉氨酶升高、急性胰腺炎、脂肪肝和肝功能異常等。不良反應的累及器官或系統及其主要臨床表現見表6。

表4 各類藥物引發的不良反應分布

Tab.4 Distribution of adverse reactions caused by various drugs

藥物類別不良反應例數構成比/%抗感染藥11426.67免疫系統用藥5112.38中成藥409.71神經系統用藥368.74皮膚及皮下用藥276.55血液系統用藥276.55消化系統用藥256.07抗腫瘤藥194.61X線造影劑184.37抗變態反應藥92.18心血管系統用藥81.94電解質、酸堿平衡及營養藥71.70解熱鎮痛抗炎藥51.21藥物類別不良反應例數構成比/%生物制品51.21代謝及內分泌系統用藥30.73呼吸系統用藥30.73麻醉藥及麻醉輔助用藥30.73生殖系統用藥30.73循環系統藥物30.73防治骨質疏松癥用藥20.49外科及創傷用藥10.24微量元素與礦物質10.24維生素類10.24診斷用藥10.24總計412100.00

表5 抗感染藥物引發不良反應的臨床表現

Tab.5 Clinical symptoms of adverse reactions caused by anti-infective drugs

藥物類別及不良反應(例數)藥物名稱例數主要臨床表現頭孢類(25)頭孢硫脒6變態反應、皮疹、輸液反應頭孢曲松5過敏、發熱加重、泥沙樣膽結石頭孢地尼5惡心、嘔吐、腹脹痛、皮膚紅斑、瘙癢、失眠、頭痛、發熱頭孢曲松鈉他唑巴坦2藥物性皮疹、輸液反應頭孢地嗪鈉2過敏、皮疹、惡心頭孢泊污2惡心、嘔吐、皮膚紅腫瘙癢頭孢丙烯2過敏、全身皮疹頭孢克洛干混懸1過敏性休克喹諾酮類(24)左氧氟沙星13變態反應、皮疹、瘙癢、失眠、出汗、心悸、身體抽搐、癲癇、靜脈炎、局部紅腫、輸液反應依諾沙星7過敏、皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、胸悶、心悸莫西沙星4心慌、消化道反應、胸悶、惡心、皮疹、心律失常青霉素類(21)美洛西林鈉舒巴坦鈉18惡心、嘔吐、發熱、皮疹、胸悶、氣短、紅腫、寒戰、喉嚨發癢、眼睛癢痛、輸液反應哌拉西林他唑巴坦2過敏、惡心、頭暈阿莫西林克拉維酸鉀1全身瘙癢、皮疹氨基糖苷類(8)依替米星8上腹痛、頭痛、發熱、惡心、嘔吐、劇烈腹痛、皮膚過敏、心悸、眩暈、胃部不適大環內酯類(8)克拉霉素7惡心、過敏、頭眩暈、幻覺、腹痛、皮膚過敏、腹痛、紅斑、瘙癢羅紅霉素1頭痛、眩暈抗真菌藥(7)伏立康唑4肝細胞損害、發熱、轉氨酶升高、雙下肢皮癥、過敏性休克伊曲康唑2胃腸道反應特比萘芬1惡心、嘔吐碳青霉烯類(2)比阿培南1中樞神經系統不良反應亞胺培南西司他丁鈉1神經系統癥狀

表6 不良反應累及的器官或系統及主要臨床表現

Tab.6 Involved organs or systems and major clinical symptoms in adverse reactions

器官或系統例數構成比/%主要臨床表現 皮膚及其附件22947.22紅斑、瘙癢、紅腫、皮疹、蕁麻疹、干燥、灼燒、刺痛感、紫癜等消化系統 8617.73惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、便秘、轉氨酶升高、急性胰腺炎、脂肪肝、肝功能異常等心血管系統 459.28心慌、胸悶、血壓升高或降低、面部潮紅、心律失常、休克樣表現、心悸等神經系統 387.84頭暈、頭痛、發抖、震顫、嗜睡、失眠、煩躁不安、癡呆、記憶力下降、耳鳴、癲癇發作、不自主運動等血液系統 244.95靜脈炎、血小板減少、骨髓抑制、白細胞減少、血管疼痛等免疫系統 183.71發熱、寒戰、無力等呼吸系統 153.09胸悶、氣短、呼吸困難、咳嗽、呼吸暫停等泌尿系統 132.68肌酐減少、少尿、尿頻、尿急、尿血、腎衰竭、腎功能異常等其他 173.51面部腫脹、聽力減退、橫紋肌溶解、紅人綜合征、肌肉疼痛、視力減退、口干、口腔潰瘍、鼻眼部腫脹等

注：部分不良反應報告累及器官或系統不止1個，因此總例數大于412種。

2.7不良反應相關信息 412例藥物不良反應/事件的結果,停藥或減量后反應/事件是否消失或減輕，再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣反應/事件，對原患疾病的影響，關聯性評價以及報告人信息具體分布見表7。

表7 不良反應相關信息

Tab.7 Related information of ADR

項目例數構成比/%不良反應/事件的結果 好轉30674.27 痊愈6716.26 不詳256.07 未好轉12 2.91 有后遺癥1 0.24 死亡10.24停藥或減量后,不良反應/事件是否消失或減輕 是38392.96 不明184.37 否51.21 未停藥或未減量30.73再次使用可疑藥品后是否再次出現同樣反應/事件 未再用35987.14 不明266.31 是245.83 否30.73項目例數構成比/%對原患疾病的影響 不明顯37691.26 病程延長235.58 病情加重122.91 導致死亡10.24關聯性評價 可能24058.25 很可能11427.67 肯定317.52 待評價194.61 可能無關61.46 無法評價20.49報告人信息 藥師21251.46 醫師14033.98 護士 5713.83 其他3 0.73

3 討論

3.1不良反應與年齡的關系 結果顯示，>40歲的人群ADR累計占比為60.2%，提示ADR監測的重點對象為中老年人群。中老年患病人數多，且大多伴隨多種類型的疾病或并發癥，用藥種類隨之增加。由于中老年人群患者的肝腎功能逐漸減退，藥物代謝及排泄緩慢，發生ADR的概率和嚴重程度相對高于其他年齡段的病患[10]。在臨床實踐時，應特別關注中老年患者的用藥情況，實行個體化治療，簡化用藥方案，減少ADR的發生。

3.2不良反應與給藥途徑的關系 靜脈滴注的不良反應發生率最高，達53.27%。靜脈給藥時，藥物直接進入血液系統，刺激性較強；靜脈輸液的滲透壓、pH值及微粒等也可能會導致ADR的發生[11-13]。醫生在開具處方時應當遵循“可口服則不注射”的用藥基本原則。同時，靜脈輸液時，應適當減慢給藥速度，對于心腦血管病患者和老年患者應適當降低滴速，密切關注用藥情況，預防或減少ADR的發生。

3.3不良反應與用藥的關系 412例ADR報告中，涉及222種藥品。其中抗感染藥、免疫系統用藥和中成藥引發的ADR居前3位。在抗感染藥物中，引起的ADR事件最多的依次為頭孢菌素類、喹諾酮類及青霉素類藥物。頭孢菌素類抗菌譜廣，毒性和不良反應相對較小，臨床實踐中用量逐漸增加；喹諾酮類則不需做皮試、抗菌譜廣，使用方便而大量應用。研究進一步證實抗感染藥物的不合理使用現象仍然嚴重[13-14]。抗菌藥物的普遍應用，要求相關管理部門及醫院加強其應用管理，強化培訓，促進臨床合理使用。特別是抗菌藥物在靜脈滴注時，應嚴密觀察，減少ADR事件的發生。

注射用核糖核酸Ⅱ引發ADR 38例(9.22%)，是引發ADR最多的藥物。注射用核糖核酸Ⅱ屬于免疫調節類藥物，可用于癌癥的輔助治療，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌及軟組織肉瘤等多種癌癥；此外，還可用于乙型肝炎的輔助治療以及其他免疫機能低下引起的多種疾病[15-18]。該藥物在臨床靜脈滴注，其不良反應包含：皮膚系統：瘙癢(18例)，皮疹或紅斑性皮疹(8例)；消化及胃腸道系統：惡心(8例)，嘔吐(4例),心血管系統：心悸(4例)，心慌(2例)；其他還包括胸悶(5例)、過敏性休克(3例)、面部潮紅(2例)、持續性噴嚏(1例)、咳嗽(1例)和腹痛(1例)等。建議臨床應用該藥時嚴格把握注射用核糖核酸Ⅱ的適應證，防止過度用藥，靜脈用藥時密切關注，及時處理不良反應，必要時限制其應用。

3.4不良反應的相關信息 412例藥物不良反應/事件中，有74.27%的事件結果為好轉；92.96%的事件在停藥或減量后癥狀逐漸消失或減輕；87.14%的事件在出現不良反應事件后未再使用可疑藥品；91.26%的事件對原患疾病的影響并不明顯；58.25%和27.67%的不良反應事件關聯性評價分別為可能和很可能；51.46%和33.98%的事件上報人分別是藥師(主要為臨床藥師)和醫生。各醫療機構應加強ADR的宣傳培訓，增強醫生和護士的上報意識，落實上報獎勵制度，提高ADR的上報率，提升報告質量。

4 小結

ADR在藥物治療的過程中經常發生，甚至不可避免，針對其發生原因或規律進行深入分析，可積極預防ADR的發生，或及時應對以減輕其危害程度。積極預防和避免不良反應，要求臨床醫生在患者的治療過程中，必須明確藥物的特性，同時明確藥物間、藥物與機體間的相互作用，謹慎、合理地選擇藥品，尤其對于靜脈系統藥物和抗菌藥物。同時，應詳細了解患者的用藥史及過敏史，對于特殊人群，如兒童、妊娠期婦女、老年人及肝腎功能減退的患者更應謹慎選藥；靜脈輸液時，護士須在前30 min 用藥期間嚴密關注，若有不良反應發生，要及時應對并積極處理，以減輕對患者的傷害；同時，要關注某些不直觀、易被忽視的ADR表象。醫院藥師要積極深入開展臨床藥學服務，促進臨床合理用藥，從而有效防止和減少ADR的發生，保證患者用藥安全。