癭腫消外敷聯合甲巰咪唑治療Graves病的臨床療效觀察

劉慶陽

遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科(遼寧 沈陽 110032)

Graves病是內分泌科常見疾病[1]，是多基因的器官特異性自身免疫病，感染、性激素、應激等環境因素也參與本病的發生。本病實驗室檢查表現為循環中游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)增加，促甲狀腺激素(TSH)減少，以及甲狀腺細胞TSH特異性抗體(TRAb)的檢出。臨床表現為一種累及多系統的綜合征，包括甲狀腺功能亢進癥(以下簡稱甲亢)的臨床癥狀和體征、彌漫性甲狀腺腫、特征性眼部表現和相對少見的特有皮膚病變，嚴重時致使甲亢性心臟病和甲亢危象。我們使用癭腫消外用聯合西藥治療心肝火旺證Graves病與單純西藥治療對照，獲滿意療效，現報告如下。

1 材料與方法

1.1研究設計 采用隨機平行對照方法，在遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科選擇門診患者。

1.2倫理審查 遵照赫爾辛基宣言及“涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法(試行)”[2]。

1.3納入標準 ①年齡18～60歲。②辨證分型:心肝火旺。③知情同意，簽署知情同意書。

1.4排除標準 ①合并腫瘤、心臟疾病等。②其他原因導致的甲狀腺毒癥。③嚴重的肝腎功能不全。④特征人群(孕婦、哺乳期、精神病、病情危篤或疾病晚期)。如樣本選擇時正接受藥物治療，經洗脫期后符合納入標準，不視為排除病例。

1.5隨機分組 納入病例按病志號抽簽方法簡單隨機分兩組。

1.6退出標準 ①不符合納入條件，納入錯誤/未按規定實施干預措施，無法判定療效。②資料不全無法判定療效、安全性。③嚴重不良反應(納入不良反應統計)、并發癥，特殊生理變化等，難以繼續治療。④使用影響療效藥物。退出/脫落病例按退出/脫落時療效納入療效判定。

1.7診斷標準

1.7.1 西醫診斷 參照《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進癥》[3]。臨床高代謝癥狀或體征，甲狀腺彌漫性腫大，血清FT3、FT4增加，TSH減少，TRAb陽性。

1.7.2 中醫診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]。心肝火旺：主證：①頸前腫大；②頭暈目眩；③目脹多淚；④心悸不寧；⑤煩躁易怒；⑥手指震顫；⑦口苦舌痛；⑧胸脅脹痛。次證：①多食消瘦；②惡熱多汗；③少寐多夢；④倦怠乏力；⑤口渴多飲。舌脈：舌質紅，舌苔薄黃少津，脈弦數。證候確定：具備主證4項或以上，同時具有次證2項以上，結合舌脈，即可診斷為心肝火旺證。

1.8治療方法 均連續治療4周為1療程；低碘富硒高維生素飲食。

1.8.1 對照組 甲巰咪唑(默克雪蘭諾有限公司，進口準字H20120405)15～30mg/次，1次/d，每2周在原藥量的基礎上減少，當減至10mg/d時，不再減量。

1.8.2 治療組 癭腫消：大黃、梔子、青黛、浙貝母、夏枯草、莪術、薄荷、冰片等，研末加凡士林調成糊狀，涂在紗布及敷料上，敷貼甲狀腺部位，2～3h/次，2次/d；甲巰咪唑治療同對照組。

1.9觀測指標 臨床表現、FT3、FT4、TSH水平、不良反應。

1.10療效判定 治療1療程(4周)，判定療效。參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]。臨床痊愈:臨床控制：癥狀消失，體重恢復到發病前狀態，脈率正常，心律整齊，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕I度以上，突眼征下降I級以上，相關理化檢查恢復正常；顯效：主要癥狀消失，體重接近發病前狀態，脈率正常，心律改善，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，甲狀腺腫減輕I度，突眼征下降I級，相關理化檢查基本正常；有效：癥狀好轉，體重增加，脈率減慢，甲狀腺區震顫及血管雜音消失，相關理化檢查指標有所改善；無效：癥狀、體征及相關理化檢查均無改善。

2 結果

2.1基線資料 納入樣本200例均為遼寧中醫藥大學附屬醫院內分泌科2014年3月至2018年3月門診患者，兩組人口學資料及臨床特征具有均衡性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組人口學資料及臨床特征

2.2退出病例 觀察期間無退出病例。

2.3脫落病例 觀察期間無脫落病例。

2.4臨床療效 治療1療程(4周)，臨床療效治療組優于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療結果

2.5FT3、FT4、TSH水平 治療1療程(4周)，FT3、FT4、TSH兩組均有改善(P<0.01)，治療組改善優于對照組(P<0.01，P<0.01，P<0.05)，見表3、表4。

表3 兩組治療FT3、FT4變化

表4 兩組治療TSH變化

2.6不良反應 治療1療程(4周)，不良反應兩組無統計學差異(P>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應

3 討論

Graves病是一種甲狀腺器官特異性的自身免疫性疾病，其特征性臨床表現主要為甲亢伴有不同程度的甲狀腺彌漫性腫大，亦可見突眼、脛前黏液性水腫、特異性皮疹及肝功能不全，甲亢危象危及生命。口服抗甲狀腺藥物(anti-thyroid drugs，ATD)、放射性碘和手術是目前普遍采用的治療方法，其中ATD的應用最為廣泛，但三種治療方式都具有局限性[5]。要通過抑制甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被甲狀腺過氧化酶介導的碘化減少甲狀腺素合成，甲狀腺濾泡結構不被破壞[6]，能有效降低甲狀腺激素水平但對甲狀腺腫改善不佳，長期服用ATD易引發肝臟損害、白細胞減低和少見的安卡相關血管炎。放射性碘與手術治療均通過破壞甲狀腺腺體達到治療目的，治療后仍然有一定的復發率，而經過治療緩解的患者多以永久性的甲狀腺功能減退癥為轉歸。

Graves病一般歸屬于中醫“癭病”、“癭氣”的范疇，中醫藥治療Graves病確有療效，是現代醫學治療的有力補充。癭病與肝郁關系密切，肝主條達，肝氣不舒而致氣郁痰凝，搏結于頸前而致癭病。同時肝為剛臟，郁而生火，故而患者多呈熱象。本病初期患者正氣猶存，痰、氣、火郁結，表現以邪實為主，后期正氣消耗，火熱傷氣傷陰，灼血成瘀，又可見氣陰兩虛兼痰兼瘀的虛實夾雜之象。筆者前期采用滋陰降火散結方聯合甲巰咪唑治療Graves病50例，與單純西藥治療相比患者甲狀腺體積、甲狀腺上動脈血流速度、甲狀腺血管指數、血清血管內皮生長因子、干擾素誘導蛋白10顯著下降[7-8]。

中藥外敷是中醫藥治療的重要組成部分，中藥外敷治療癭病的最早記錄可追溯至東晉的《肘后備急方》海藻酒外敷“治癭瘤結氣”，唐代《千金要方》亦有將治癭瘤方貼敷于癭瘤處的記載。《理瀹駢文》中：“外治之理即內治之理，外治之藥亦即內治之藥。所異者，法耳”概括了中醫內病外治的合理內核。筆者課題組前期應用甲亢一號方外敷配合中藥內服治療Graves病40例，與單純西藥治療相比在改善患者癥狀，特別是甲狀腺腫大療效突出[9]。與口服相比，外敷給藥不經過胃腸道，既減輕了藥物對胃腸道環境的破壞，還避免了肝臟或腸壁的首過效應[10]，不良反應較少。

癭腫消是高天舒教授創制的治療甲狀腺腫的外用中藥，方由大黃、梔子、青黛、浙貝母、夏枯草、莪術等組成，其中大黃、梔子、青黛三者合用清泄肝火、涼血解毒消腫，夏枯草既能清泄肝火又消癭散結之要藥，浙貝配莪術助上藥化痰活血散結。本次研究證明，癭腫消外用聯合甲巰咪唑治療Graves病療效優于單純西藥治療，無明顯不良反應，值得臨床推廣。