烏苯美司聯(lián)合化療治療對(duì)于肺癌患者療效及免疫功能的影響

麻 青 胡艷閣

1.河南省鶴壁市人民醫(yī)院急診科(河南 鶴壁 458030)；2.河南省鄭州市第六人民醫(yī)院中醫(yī)科(河南 鄭州 450000)

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌是其常見類型。晚期非小細(xì)胞肺癌患者已經(jīng)錯(cuò)失了手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，往往依靠化療延長(zhǎng)生存期，但長(zhǎng)期化療毒副作用明顯，患者免疫功能受到明顯影響，導(dǎo)致預(yù)后效果不佳[1]。因此優(yōu)化晚期非小細(xì)胞肺癌的藥物治療方案，提高抗腫瘤效果，減輕免疫功能損傷是臨床研究的熱點(diǎn)[2]。烏苯美司為免疫調(diào)節(jié)劑，兼具抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[3]。我院采取在常規(guī)化療方案的基礎(chǔ)上使用烏苯美司，有效提升了患者預(yù)后，現(xiàn)將其臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2015年10月至2017年10月我院接診的200例非小細(xì)胞肺癌患者納入本研究。按照隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組和對(duì)照組各100例，觀察組男性61例，女性39例，年齡為42～73歲，平均年齡為(62.52±6.33)歲，病理類型：鱗癌37例、腺癌51例、腺鱗癌12例，臨床分期：Ⅲb期78例、Ⅳ期22例；對(duì)照組男性62例，女性38例，年齡為42～73歲，平均年齡為(62.61±6.35)歲，病理類型：鱗癌38例、腺癌52例、腺鱗癌10例，臨床分期：Ⅲb期77例、Ⅳ期23例。兩組患者的性別、年齡等基線資料具有可比性(P>0.05)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)常規(guī)影像學(xué)檢查結(jié)合病理活檢確診為Ⅲb～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌；晚期肺腺癌無EGFR ALK突變；功能狀態(tài)評(píng)分(PS)0～2分，預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；符合化療及烏苯美司用藥指征；入選前未接受過化療治療；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤或重要臟器功能障礙者；有凝血功能障礙或免疫系統(tǒng)疾病者；依從性很差者。

1.3方法 對(duì)照組患者接受常規(guī)紫杉醇與順鉑聯(lián)合化療方案(TP)方案化療：紫杉醇注射液(海口市制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043045，規(guī)格16.7ml:100mg)150mg/m2，d1，順鉑注射液(云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043889，規(guī)格2ml:10mg)25mg/m2，d2-d4，3周為1個(gè)周期，連續(xù)治療2～6個(gè)周期。化療藥物適當(dāng)水化，出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)時(shí)可將化療藥物劑量減少1/4，出現(xiàn)無法耐受或化療無效時(shí)改換為其他方案治療。

觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用烏苯美司膠囊(四川寶光藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123287，規(guī)格30mg/片)：烏苯美司膠囊30mg/次，1次/d，自化療首日起口服，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療2個(gè)周期后臨床效果、免疫功能指標(biāo)[CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、自然殺傷(NK)細(xì)胞]變化情況以及用藥期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

臨床效果評(píng)估參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行：完全緩解(CR)：病灶完全消失，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常，且維持4周以上；部分緩解(PR)：病灶體積縮小30%以上，且維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶體積縮小<30%或增大<30%；進(jìn)展(PD)：病灶體積增大30%以上或出現(xiàn)新病灶；總有效(RR)=CR+PR。

外周血免疫功能指標(biāo)檢測(cè)采用流式細(xì)胞儀。用藥期間毒副反應(yīng)評(píng)估參照《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))》[5]進(jìn)行評(píng)估，分級(jí)越低毒副反應(yīng)越輕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，療效、毒副反應(yīng)為計(jì)數(shù)資料，以百分率表示，組間比較用Χ2檢驗(yàn)，免疫功能指標(biāo)為計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者近期預(yù)后情況對(duì)比 觀察組RR率顯著高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化對(duì)比 觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平顯著高于同組治療前和對(duì)照組，CD8+水平顯著低于同組治療前和對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；對(duì)照組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平顯著低于同組治療前，CD8+水平高于同組治療前，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者近期預(yù)后情況對(duì)比[n，%]

表2 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)變化對(duì)比[分，

注：與同組治療前對(duì)比，△P<0.05，與對(duì)照組對(duì)比，*P<0.05

2.3兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 觀察組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；兩組患者其余毒副反應(yīng)發(fā)生率及分級(jí)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[n，%]

3 討論

臨床研究表明，化療是治療晚期非小細(xì)胞肺癌的主要手段，能夠有效延長(zhǎng)患者生存期、改善臨床癥狀[6]。但長(zhǎng)期化療所致的毒副反應(yīng)以及機(jī)體正常組織損傷是影響化療預(yù)后的重要因素[7]。如何優(yōu)化化療方案提高預(yù)后效果是臨床研究的熱點(diǎn)。

烏苯美司為免疫調(diào)節(jié)劑，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，烏苯美司主要通過作用于CD13，產(chǎn)生促進(jìn)集落刺激因子合成、刺激骨髓細(xì)胞再生和分化的作用，尤其是對(duì)于細(xì)胞膜上廣泛存在CD13的肺癌患者，更能夠通過阻斷CD13通路而達(dá)到抑制腫瘤增殖和侵襲的顯著作用[8-9]。本研究中在常規(guī)TP化療方案基礎(chǔ)上加用烏苯美司后短期抗腫瘤效果顯著提升，分析原因主要與烏苯美司和紫杉醇、順鉑的抗腫瘤機(jī)制有明顯差異，聯(lián)合使用有良好的協(xié)同作用，提高了滅殺腫瘤細(xì)胞的效果有關(guān)。近幾年多項(xiàng)研究報(bào)道指出，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐藥性正逐漸增強(qiáng)，常規(guī)化療方案的療效和安全性正經(jīng)受嚴(yán)峻的考驗(yàn)[10]。烏苯美司的出現(xiàn)為提升化療效果，優(yōu)化化療方案提供了新的機(jī)會(huì)。

臨床研究表明，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病和進(jìn)展過程中患者均出現(xiàn)不同程度的免疫功能失衡，具體表現(xiàn)為可溶性免疫抑制因子大量釋放，導(dǎo)致CD4+與NK細(xì)胞合成減少，CD8+生成增加，隨著患者化療的開展，免疫功能進(jìn)一步受到損傷而形成惡性循環(huán)[11-12]。本研究中對(duì)照組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平顯著低于同組治療前，CD8+水平顯著高于同組治療前，也證實(shí)了這一點(diǎn)。但觀察組患者治療后CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平顯著高于同組治療前和對(duì)照組，CD8+水平顯著低于同組治療前和對(duì)照組，可見烏苯美司能夠有效改善患者免疫功能下降的情況。分析原因可能與烏苯美司可與免疫細(xì)胞結(jié)合從而達(dá)到抑制細(xì)胞表面氨基肽酶功能的作用，提高細(xì)胞免疫功能[13]。

而在毒副反應(yīng)方面，本研究結(jié)果顯示觀察組患者Ⅲ～Ⅳ級(jí)白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，分析原因主要為烏苯美司能夠介導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞刺激骨髓并促進(jìn)粒-單核系集落形成單位，從而對(duì)機(jī)體骨髓功能產(chǎn)生積極影響，有利于減輕化療所致的骨髓抑制[14-15]。提示烏苯美司與化療藥物聯(lián)用在一定程度上能夠減輕化療所致的毒副反應(yīng)，對(duì)提高患者耐受性、改善預(yù)后效果有積極意義。

綜上所述，在常規(guī)化療方案基礎(chǔ)上使用烏苯美司能夠提高化療效果，改善患者免疫功能，降低部分毒副反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推薦。