丹參對糖尿病合并冠心病患者血管內皮功能和心肌損傷的影響

梁 璐

(河南省洛陽市第一中醫院,河南 洛陽471000)

糖尿病合并慢性冠狀動脈病變是由內皮功能損傷、低密度脂蛋白(LDL)氧化、血管平滑肌細胞功能障礙、巨噬細胞源性泡沫細胞形成炎癥反應、血小板活化和血栓形成等多種因素相互作用,進一步形成動脈粥樣硬化,加重動脈狹窄,所導致的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關癥狀。血液中LDL主要病理生理形式是氧化低密度脂蛋白(oxLDL),它不但激活內皮細胞并引發動脈粥樣硬化斑塊的惡性循環[1],還損害血管內皮完整性,引起血管滲漏,促進白細胞(單核細胞和中性粒細胞)與病變內皮細胞黏附。細胞黏附分子,如血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)等,不但在上述相互作用中起著重要作用,還刺激細胞因子的分泌[2],驅動和加速炎癥過程,促使血管內皮細胞釋放VonWillebrand因子(vWF),促血小板聚集、血栓形成[3]。因此,vWF和VACM-1是監測冠狀動脈粥樣硬化病變進展的生物學標志物。

丹參主要用于治療心血管疾病,包括冠心病、心肌梗死、心絞痛和動脈粥樣硬化等[4-8]。丹參的化學成分包括超過30種具有二萜醌結構的親脂性化合物(如丹參酮I-VI、隱丹參酮、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅱ、丹參醇A等)和50種具有酚酸結構的親水性化合物(如丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B、原兒茶醛等)[2,9-11]。丹參親水提取物抑制VCAM-1和細胞間黏附分子-1(ICAM-1)活性[4]。通過觀察高脂飲食的載脂蛋白E(ApoE)缺乏小鼠模型發現,丹參可顯著抑制小鼠動脈ICAM-1的表達。急性ST段抬高型心肌梗死患者行直接經皮冠狀動脈介入治療,并成功開通梗死血管后使用丹參酮IIA磺酸鈉,其可以顯著降低左心室不良重構,并改善臨床預后[12-14]。

盡管上述研究證實了丹參在體內外和動物模型中顯著抑制了心血管疾病標志物,能夠改善心肌損傷和臨床預后,但對糖尿病冠狀動脈疾病的治療效果方面卻知之甚少。因此,本研究通過納入2型糖尿病合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)患者,監測其vWF和VCAM-1表達、生化指標,比較治療前和隨訪6個月的心臟增強磁共振成像,明確丹參改善糖尿病慢性冠狀動脈病變患者內皮功能和心肌損傷方面的治療效果。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年3月至2018年3月洛陽市第一中醫院收治的200例2型糖尿病合并冠心病患者,按照隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組100例,男70例,女30例;年齡(57±6.9)歲;空腹血糖(6.4±2.8)mmol/L;糖化血紅蛋白(7.5±0.8)%;總膽固醇(7.3±1.6)mmol/L;三酰甘油(1.9±1.5)mmol/L;肌酐(82.56±31.48)μmol/L;尿素氮(5.2±1.7)mg/dL;丙氨酸氨基轉移酶(ALT)(29.31±7.98)U/L;谷草轉氨酶(AST)(26.63±10.40)U/L;堿性磷酸酶(ALP)(77.89±25.68)U/L。對照組100例,男67例,女33例;年齡(55±10.5)歲;空腹血糖(7.1±2.8)mmol/L;糖化血紅蛋白(7.1±2.1)%;總膽固醇(6.8±2.6)mmol/L;三酰甘油(2.1±0.7)mmol/L;肌酐(81.44±29.35)μmol/L;尿素氮(4.9±2.8)mg/dL;ALT(28.49±8.29)U/L;AST(23.45±13.47)U/L;ALP(83.19±30.51)U/L。兩組一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入標準 2型糖尿病合并冠心病患者,即冠狀動脈造影示至少有1根血管狹窄程度超過50%;空腹血糖≥7.0mmol/L,糖耐量試驗2h血糖≥11.1mmol/L或任意餐后2h血糖≥11.1mmol/L;糖尿病相關抗體陰性;患者知情同意。

1.3 排除標準 1型糖尿病、急性心力衰竭、不穩定型心絞痛患者;4周內新發腦卒中、腎性高血壓、血清肌酐超過200μmol/L者;使用過抗氧化劑藥物,如維生素C或維生素E;預估生存期小于6個月的患者。

2 治療方法

2.1 對照組 按照公斤體質量給予患者低鹽低脂糖尿病飲食,冠心病2級預防治療藥物(抗血小板、降低心率、控制血壓和降低血脂治療)及降糖治療[使用甘苯酰胺、格列吡嗪和(或)阿卡波糖等藥物]。

2.2 治療組 在上述治療基礎上加服丹參親水提取物,含丹參5g,每日2次,治療180d。丹參親水提取物制備：丹參根莖購自河南醫藥公司(中國鄭州)。將材料煮沸回流,然后用無菌水洗滌。使用30mm篩網過濾上清液,并進行濃縮。采用高效液相色譜法[柱色譜法測定條件：色譜柱為CenturySILC18BDS,流動相為甲醇∶H2O=1∶1(V/V,pH4.0),速率1.0mL/min]對提取物進行分析。結果示提取物中含有丹參素、原兒茶酸、原兒茶醛、迷迭香酸、丹酚酸A和丹酚酸B等親水性成分。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 治療前后總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平;治療前、治療第30日和第180日的腎功能(血清肌酐、尿素氮)、肝功能(ALT、AST、ALP)。

實驗室測定循環血中內皮標志物和生化指標水平：患者在采血前一日晚上12∶00后禁食禁水,并在采血當日上午8∶00至10∶00采集患者空腹血液樣本?；颊哐迨覝啬?在4℃2000xg條件下離心15min,并儲存至-80℃條件下。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(中國武漢),根據廠家說明書測定血清vWF、VCAM-1和oxLDL水平。測定 AST、ALT、AKP、肌酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。所有測試均使用日立7105自動分析儀。

心臟增強磁共振檢查由2名經驗豐富的放射科副主任及以上醫師分析。使用心電圖門控和心臟專用4元相陣列表面線圈、3T掃描儀(CV/i,通用電氣醫療公司,愛爾蘭)對納入患者進行心臟增強磁共振檢查。為評估心肌損傷程度,對晚期左心室心肌節段對比釓增強使用標準左心室17段模型量化。微血管阻塞量化為梗死區內心肌低強化。對所有患者行治療前和隨訪180d心臟增強磁共振成像檢查。

3.2 統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件處理數據。使用t檢驗和Mann-WhitneyU檢驗分析治療組和對照組的平均值和中位數。采用ANOVA和Wilcoxon秩和檢驗分別計算治療前、治療第30日和第180日的平均值和中位數差異。使用斯皮爾曼秩相關系數進行相關分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

3.3 結果

(1)肝、腎功能指標比較 治療前、治療第30日和第180日時,所有患者的肝腎功能指標均在正常范圍內,表明丹參治療效果安全。見表1。

表1 兩組2型糖尿病合并冠心病患者在治療前、治療第30日和第180d肝腎功能指標比較(x±s)

表2 兩組2型糖尿病合并冠心病患者在治療前、治療第180日血管細胞黏附分子-1、VonWillebrand因子、氧化低密度脂蛋白水平比較(x±s)

(3)心肌增強磁共振成像比較 所有患者均在晚期增強圖像中呈現區域對比增強。治療組患者心肌微血管阻塞面積(占左心室總面積)較對照組明顯減小(P＜0.05)。同時,治療組患者心肌內出血面積(占左心室總面積)較對照組也明顯減小(P＜0.05)。見表3。組別 例數 時間 微血管阻塞面積 心肌內出血面積

表3 兩組2型糖尿病合并冠心病患者治療前、治療第180日心肌增強磁共振成像比較(%,x±s)

4 討論

2型糖尿病合并冠心病患者血液中含有高濃度促動脈粥樣硬化刺激物(如ox LDL、高糖等),不但損害血管內皮完整性,引起血管滲漏,促進白細胞(單核細胞和中性粒細胞)與病變內皮細胞黏附,使血管舒張功能下降[15];ox LDL還可激活內皮細胞、觸發動脈粥樣硬化惡性循環[1]、參與黏附分子表達、巨噬細胞和平滑肌細胞遷移、趨化因子釋放和內皮一氧化氮生成等血管壁動脈粥樣硬化過程。本研究發現,丹參可降低ox LDL水平,誘導抗氧化酶表達,改善體內氧化應激。因此,丹參對糖尿病患者的心血管系統有保護作用。血清細胞黏附分子VCAM-1不但是糖尿病合并急性冠脈綜合征患者未來發生心血管事件強有力的預測因子,其高表達還可預測冠狀動脈不良事件和頸動脈粥樣硬化的發生。血清v WF高水平與斑塊積分呈正相關。因此,本研究檢測v WF和VCAM-1水平以明確丹參對糖尿病合并冠心病患者的保護作用。患者使用丹參治療180 d后,其血清VCAM-1和v WF明顯降低,與動物實驗結果相一致[16]。

心臟增強磁共振通過非侵入性檢查方式,明確慢性冠狀動脈病變所致微血管閉塞、心肌缺血再灌注后的出血情況,從而更好地預測心肌損傷、心室不良重構、死亡率和患病率等心血管不良事件[17]。冠脈血管閉塞導致心肌組織缺血缺氧、內皮屏障功能障礙,破壞微血管結構完整性,導致微血栓形成,而再灌注30 min至3 h后出現心肌出血情況[18]。本研究通過判斷微血管閉塞、心肌出血面積以明確心肌損傷情況,發現丹參可明顯限制微血管閉塞、心肌出血面積進一步擴大,對2型糖尿病合并冠心病患者具有心臟保護作用,這與之前研究結果相一致[19-20]。本研究患者在治療前、治療第30日、第180日的肝腎功能均在正常范圍內,表明丹參無不良肝腎毒副作用,可在2型糖尿病合并冠心病患者中安全使用。

綜上所述,使用丹參治療2型糖尿病合并冠心病患者,不但可以改善其血管內皮功能,改善心肌損傷,其安全性也得到了驗證。但是,仍需要進行分子生物學研究以明確丹參保護心血管系統的作用途徑和具體通路。