胰島素泵對初診肥胖型2型糖尿病患者抗氧化應激能力、胰島素抵抗及糖脂代謝的影響

徐建賓,申 晶,菅小紅，陳一梅，劉 洋

(中國人民解放軍第三〇九醫院內分泌科，北京 100091)

2型糖尿病(T2DM)為我國常見慢性疾病，胰島素分泌障礙及胰島素抵抗為其主要病理基礎，而合并肥胖的T2DM患者胰島素抵抗等病理現象更為嚴重，這也使肥胖型T2DM治療難度加大[1]。近年來，臨床研究發現，T2DM發病初期，大部分胰島β細胞功能良好，而初診T2DM患者胰島β細胞功能殘存率可達50%，故改善初診T2DM患者胰島β細胞功能對患者預后非常重要[2]。也有學者指出，伴高血糖的T2DM患者在發病初期，損傷的胰島β細胞功能是可逆的，通過早期補充外源性胰島素緩解機體高血糖狀態，能修復受損的胰島β細胞功能[3]。而外源性胰島素的給藥方式分為多次胰島素皮下給藥及胰島素泵持續給藥兩種，胰島素泵可模擬生理性胰島素分泌模式，持續向患者自動輸注胰島素，而達到良好控制血糖的作用；多次胰島素皮下給藥為臨床常見的給藥方式，也能通過每日定時給藥而控制高血糖狀態[4]。雖然，胰島素泵的治療效果已普遍受到臨床認可，但其具體生理病理學影響仍需進一步探討。基于此，本研究回顧性分析本院經胰島素泵治療及經多次胰島素皮下注射治療的初診肥胖型T2DM患者各52例臨床資料，以探討胰島素泵對其抗氧化應激能力、胰島素抵抗及糖脂代謝的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年5月至2017年12月本院經胰島素泵治療(觀察組)及經多次胰島素皮下注射治療(對照組)的初診肥胖型T2DM患者各52例臨床資料。納入標準：符合世界衛生組織制定的T2DM診斷標準[5]者；初次確診為T2DM者；體質量指數(BMI)≥28 kg/m2者；年齡為18～65歲者；簽署知情同意書者；臨床資料完整者。排除標準：接受胰島素等相關藥物治療者；合并糖尿病并發癥者；伴感染、腫瘤或血液系統疾病者；合并心、肝等重要器官功能障礙者；伴風濕性疾病等其他內分泌代謝疾病者；妊娠期婦女；酗酒、服用避孕藥等影響糖脂代謝者。觀察組男28例，女24例；年齡37～54歲，平均(45.51±8.16)歲；BMI 28～32 kg/m2，平均(30.14±1.12)kg/m2；伴吸煙史31例；伴糖尿病家族史28例。對照組男30例，女22例；年齡36～53歲，平均(44.92±8.37)歲；BMI 28～31 kg/m2，平均(29.98±1.05)kg/m2；伴吸煙史30例；伴糖尿病家族史26例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 觀察組給予胰島素泵治療：使用胰島素泵(美國美敦力公司生產，712型)，注射門冬胰島素(生產企業：諾和諾德制藥有限公司，規格：100 U/mL，批準文號：J20100036)，日起始劑量為0.4～0.6 U/kg，設置小時為基礎單位，持續皮下輸注，占全天總量的50%；剩下的50%等量分配至三餐前輸注。對照組則予以多次胰島素皮下注射治療：于三餐前30 min皮下注射門冬胰島素(生產企業：諾和諾德制藥有限公司，規格：100 U/mL，批準文號：J20100036)，日起始劑量為0.4～0.6 U/kg，分三餐前等量注射；并根據患者血糖監測情況隨時調整劑量。兩組在治療期間均予以糖尿病飲食及適當運動干預；且在胰島素治療2周后停用，改為口服藥物治療，包括二甲雙胍片(生產企業：北京雙鶴現代醫藥技術有限責任公司，規格：0.25 g，批準文號：H11020908)、阿卡波糖片(生產企業：拜耳醫藥保健有限公司，規格：50 mg，批準文號：H20130033)、格列齊特緩釋片(生產企業：施維雅天津制藥有限公司，規格：30 mg，批準文號：H20044694)，根據患者血糖情況增減劑量，指導患者按時門診隨診(2周/次)。

1.3觀察指標 (1)氧化應激指標：采用黃嘌呤氧化酶法(試劑由南京建成生物工程研究所生產)檢測其血清超氧化物岐化酶(SOD)水平，并使用硫代巴比妥酸法(試劑由南京建成生物工程研究所生產)檢測其血清丙二醛(MDA)水平。(2)胰島素抵抗情況：根據公式計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5[FPG使用自動生化分析儀檢測(奧林巴斯株式會社，AU2700)，FINS采用電化學發光法檢測(試劑由德國羅氏公司生產)]。(3)血糖及血脂變化情況：利用自動生化分析儀(奧林巴斯株式會社，AU2700)檢測其FPG、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平。(4)糖脂代謝指標：采用酶聯免疫法(ELISA法)檢測其血清C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白12(CTRP12)(試劑由上海恒遠生物科技有限公司生產)、成纖維細胞生長因子21(FGF21)(試劑由上海源葉生物科技有限公司生產)水平。(5)細胞因子：使用夾心酶聯免疫吸附法(試劑由IBL-America公司生產)檢測其血清攝食抑制因子1(Nesfatin-1)水平。

2 結 果

兩組治療前后相關指標比較 治療6個月后，兩組SOD、CTRP12水平較治療前升高(P<0.05)，MDA、HOMA-IR、FPG、2 hPG、TC、TG、FGF21、Nesfatin-1則較治療前降低(P<0.05)，且觀察組變化幅度大于對照組(P<0.05)，見表1、2。

表1 兩組治療前后氧化應激反應、胰島素抵抗及血糖變化情況比較

續表1 兩組治療前后氧化應激反應、胰島素抵抗及血糖變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表2 兩組治療前后血脂、糖脂代謝指標及細胞因子變化情況比較

續表2 兩組治療前后血脂、糖脂代謝指標及細胞因子變化情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 討 論

臨床研究發現，高血糖對胰島β細胞的損害為一種循序漸進的過程，由胰島β細胞分泌偶聯胰島素功能紊亂的完全可逆期，過渡為胰島β細胞胰島素儲備耗竭致胰島素分泌不足的疲勞期(可逆期)，最終進展至胰島素基因表達缺陷的糖毒性期(不可逆期)[6]。因此，伴高血糖的T2DM患者在發病早期予以積極治療，可修復或緩解胰島β細胞功能損害，達到改善預后的目的。而肥胖患者常伴不同程度脂代謝紊亂及高胰島素血癥等病理現象，使肥胖型T2DM患者糖脂代謝紊亂及胰島素抵抗狀態更為嚴重[7]。則對于初診肥胖型T2DM患者應盡早且有效地予以血糖控制措施，以避免胰島β細胞的進一步損害。近年來，大量研究證據表明，磺脲類藥物雖能降低血糖，但能刺激胰島β細胞，加速病程進展；而短期強化胰島素治療則能促進初診肥胖型T2DM患者血糖趨于正常水平，使胰島素分泌時相盡早恢復，以改善胰島β細胞功能[8]。既往常使用多次胰島素皮下注射治療實現胰島素增強，隨著醫療技術的發展，胰島素泵被臨床廣泛接受，能更有效地控制血糖波動，使胰島素抵抗狀態盡早解除，但其作用機制尚未闡明[9]。對此，本研究就胰島素泵對初診肥胖型T2DM患者抗氧化應激反應、糖脂代謝等生理病理變化的影響展開分析，以探討胰島素泵的優點。

CTRP12及FGF21均與機體糖脂代謝密切相關，CTRP12能通過增加胰島素信號、抑制糖異生、促進脂肪細胞糖攝取等方式，改善胰島素敏感性，且有學者認為，CTRP12是一種抗糖尿病的脂肪因子[10]。FGF21則在降低體質量、增加胰島素靈敏度等方面具有重要意義的新型因子，不僅能增強脂肪脂解作用，還能改善肝臟胰島素靈敏度，調控機體糖脂代謝[11]。但在機體高血糖狀態時，FGF21可反射性升高，且此時升高的FGF21對血糖穩態及血脂調節無利，使機體出現FGF21抵抗現象[12]。而本研究中，給予胰島素泵治療的觀察組治療后CTRP12升高幅度及FGF21降低幅度均大于予以多次胰島素皮下注射治療的對照組。說明胰島素泵對患者糖脂代謝改善效果更佳。分析其原因可能與胰島素泵能以基礎量輸注胰島素，使外周組織的基礎糖得以充分利用，且餐前的大劑量輸注又能控制餐后高血糖，保證機體24 h血糖水平穩定，避免高血糖導致的糖代謝紊亂[13]；隨著高血糖狀態的改善，胰島素抵抗情況也能得以緩解，使胰島素抵抗導致的脂毒性作用減輕，進而改善機體脂代謝有關[14]。不僅如此，觀察組治療后FPG、2 hPG、TC、TG水平均較對照組低。這也證實，胰島素泵能有效改善患者血脂代謝狀態，使機體血糖及血脂維持穩態。

本研究也對兩組治療前后胰島素抵抗情況進行評估，發現觀察組治療后胰島素抵抗(HOMA-IR)水平明顯低于對照組，與國內學者研究結果一致[15]。該學者認為，胰島素泵能發揮其模擬生理性胰島素分泌模式，并在餐前強化使用劑量，使患者在較短時間內即可將血糖恢復至正常水平，而在一定程度上保護殘存的胰島β細胞，并促進損傷的胰島β細胞功能逆轉，達到改善機體胰島素分泌功能的目的。另外，高血糖毒性及胰島素抵抗等病理變化與機體氧化應激反應密切相關，強烈的氧化應激反應又能加速T2DM病程，使患者內分泌系統紊亂狀態進一步惡化[16]。而本研究結果表明，觀察組治療后氧化應激指標(SOD、MDA)改善情況也明顯優于對照組。這也提示胰島素泵能通過緩解高血糖及胰島素抵抗狀態等方式，使機體氧化應激反應減輕，而促進患者內分泌系統趨于穩定。

除上述結論外，本研究還發現，觀察組治療后Nesfatin-1水平也明顯低于對照組。而Nesfatin-1為一種機體T2DM初期代償性保護作用分子，能與胰島素、胰高血糖素等內激素相互作用，并抑制攝食，使患者體質量減輕，具有調節機體糖脂代謝的功效，但其含量與高血糖狀態的嚴重程度成正比[17]。故上述結果也進一步說明，胰島素泵能發揮其有效降血糖作用，使機體高血糖毒性作用及時解除，促進受損胰島β細胞功能恢復，以延緩患者病情進程。且胰島素泵能避免多次胰島素皮下注射治療可能出現的遺漏、過量或少量注射等現象，減少人為因素造成的用藥失誤，于改善療效具有重要意義。

4 結 論

胰島素泵能有效改善初診肥胖型T2DM患者糖脂代謝，并緩解胰島素抵抗情況，使機體血糖、血脂水平及時降低，同時減輕氧化應激反應，于改善患者預后有一定作用。