隱源性機化性肺炎與繼發性機化性肺炎的診治特點及預后比較

王建軍 呂群 余瑜曼 阮肇揚 黃章旦 戴一帆

機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）是以肺泡腔、肺泡管、呼吸性細支氣管及終末細支氣管腔內機化肉芽組織栓形成為病理學特征的疾病，分為隱源性機化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia，COP）和繼發性機化性肺炎（secondary organizing pneumonia，SOP）。前者是指沒有明確病因的OP，后者常因結締組織疾病、感染、惡性腫瘤、藥物、吸入、器官移植、放射性損傷等繼發[1-2]。目前關于COP與SOP的臨床特點、影像學特點及診治預后的比較國內外文獻少有報道。為此本研究回顧性分析COP與SOP的診治特點及預后差異，旨在提高臨床醫師對OP的認識。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2011年1月至2017年6月在本院經病理檢查確診的OP患者38例，其中COP 17例（COP組），SOP 21例（SOP組）。所有患者中經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy，TBLB）確診 10例，徑向超聲引導下經支氣管鏡肺活檢（radial probe endobronchial ultrasound-guided transbronchial lung biopsy,RP-EBUS-TBLB）確診4例，CT引導下經皮穿刺肺活檢確診20例，經皮穿刺肺活檢聯合TBLB確診4例。COP組男 8 例，女 9 例；年齡 28～67（47.6±12.2）歲；有吸煙史7 例。SOP 組男 8 例，女 13 例；年齡 28～81（54.4±14.3）歲；有吸煙史9例。兩組患者性別、年齡和吸煙史比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。SOP中結締組織疾病相關性OP（connective tissue diseases related organizing pneumonia，CTD-OP）13例，感染繼發 OP 6例，腫瘤繼發OP 1例，放療后繼發OP 1例。

1.2方法整理38例患者的一般資料、入院24h內癥狀（咳嗽、活動后氣促、發熱、乏力、胸痛、體重下降）與體征（濕啰音及Velcro啰音）、實驗室檢查[WBC、C反應蛋白（CRP）、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、動脈血氧飽和度（SpO2）等]、肺泡灌洗液細胞學計數（包括淋巴細胞、中性粒細胞及巨噬細胞百分比）、肺功能檢查[第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占預計值、FVC 占預計值、肺總容積（TLC）占預計值、一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值]和肺部CT影像學表現，并進行總結對比分析。整理兩組患者初始治療藥物選擇、累計激素治療劑量及治療總療程，初始治療失敗更換方案者，總療程累加。所有患者隨訪至治療后1年。

1.3 診斷標準 COP診斷參考2002年美國胸科學會/歐洲呼吸學會診斷標準[2]；SOP診斷需具有OP病理表現，同時存在繼發性因素。所有患者診斷經臨床醫師、放射科醫師與病理科醫師多學科討論后確定。

1.4 轉歸及復發評估 治療3～12個月后復查胸部高分辨率 CT（HRCT）評估轉歸。轉歸分為：（1）治愈：肺部病變完全吸收或僅殘留少許條索影；（2）顯效：肺部病變較原病變范圍縮小＞50%或病變類型發生改變，如實變影變為磨玻璃影或網格影；（3）好轉：肺部病變較原病變范圍縮小≤50%；（4）無變化：肺部病變無明顯變化；（5）加重：肺部病變范圍增大或病變類型發生改變，如磨玻璃影變為實變影等；（6）死亡。其中有效率為治愈、顯效、好轉患者人數總和與治療總人數比值。復發是指初始治療中有效，在藥物減量過程中或停藥后再次出現類似的臨床表現及影像學改變。

1.5 統計學處理 采用SPSS 15.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床表現比較 兩組患者咳嗽、活動后氣促、發熱、乏力、胸痛、體重下降比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），但SOP組肺部濕啰音、Velcro啰音發生率均高于COP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床表現比較[例（%）]

2.2 兩組患者實驗室指標和肺泡灌洗液細胞學計數比較 兩組患者WBC、CRP、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、SpO2、肺泡灌洗液細胞計數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表 2～3。

2.3 兩組患者肺功能比較 兩組患者FEV1/FVC、FEV1占預計值、FVC占預計值、TLC占預計值、DLCO占預計值比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

2.4 兩組患者胸部HRCT表現比較 兩組患者肺部炎癥病灶均以多發斑片狀實變影、磨玻璃影、結節影、團塊影、條索影為主要表現，而反暈征、胸腔積液、空洞等表現少見。SOP組患者多發斑片狀實變影檢出率低于COP組，多肺葉病灶檢出率和下肺病灶檢出率均高于COP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。兩組患者病灶胸膜下分布及沿支氣管血管束分布檢出率比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。典型病例影像學和病理資料見圖1。

表2 兩組患者實驗室指標比較

表3 兩組患者肺泡灌洗液細胞學計數比較（%）

表4 兩組患者肺功能比較（%）

表5 兩組患者胸部HRCT表現比較[例（%）]

圖1 患者，男，68歲。發熱伴胸悶2月余入院（a-b：HRCT表現為右上肺實變影，實變中心部分正常肺組織，呈反暈征改變，縱隔淋巴結增大，少量胸腔積液；c：曾誤診為肺癌伴阻塞性肺炎，經皮穿刺肺活檢病理為肺組織慢性炎伴纖維組織增生及成纖維細胞栓形成，考慮感染繼發OP；d：經糖皮質激素治療6個月后吸收）

2.5 兩組患者治療方案比較 COP組患者均以糖皮質激素為初始治療藥物，總療程 6～20.5（10.71±4.32）個月，強的松等效劑量（2 894±986）mg。復發4例，改用克拉霉素片（批號：H19990376，250mg×6 片/盒，江蘇揚子江藥業有限公司）250mg 2次/d聯合治療3個月后，繼續甲潑尼龍片（批號：H20110064，4mg×30 片/盒，意大利輝瑞制藥廠）單藥治療。SOP組初始治療單用糖皮質激素 14 例，總療程 4～36（15.26±8.02）個月，強的松等效劑量（4 072±1931）mg；6例 CTD-OP 患者初始治療選擇糖皮質激素聯合環磷酰胺（批號：H32020856，0.1g/支，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）治療，環磷酰胺每半月0.6g，總劑量6～8g，之后繼續糖皮質激素治療；1例患者為腫瘤繼發OP，未治療。SOP組激素總劑量高于COP組，治療總療程長于COP組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.6 轉歸及預后 17例COP患者中，治愈5例，顯效8例，好轉4例，有效率為100.0%。治療過程中復發4例（23.5%），更換克拉霉素聯合甲潑尼龍治療后，3個月再評估，2例顯效，2例好轉。20例接受治療的SOP患者中，治愈4例，顯效5例，好轉5例，無變化1例，加重4例，死亡1例，有效率為70.0%。治療過程中復發8例（40.0%），其中6例為CTD-OP，調整甲潑尼龍劑量或更換環磷酰胺聯合甲潑尼龍治療，3個月再評估，治愈1例，顯效1例，好轉3例，無變化1例，加重2例。SOP組治療有效率低于COP組，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組復發率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

OP診斷主要依賴于病理檢查，目前以經皮穿刺肺活檢、TBLB、開胸肺活檢為常用的診療手段，近年來隨著超聲支氣管鏡的廣泛應用，活檢趨于精準化，目前已有RP-EBUS-TBLB應用于OP診斷的報道[3]，本研究4例患者通過RP-EBUS-TBLB取得病理。RP-EBUSTBLB具有更高的精準性，將來可能取代普通TBLB用于肺外周病變的活檢。

本研究顯示SOP患者中以CTD-OP最常見，CTD是SOP最常見的病因[4-5]。本研究中1例患者影像學提示右下肺團塊影，行經皮穿刺肺活檢診斷為OP，因臨床表現及影像學表現均符合肺癌特征，故再次行經皮穿刺肺活檢，最終病理提示肺鱗癌伴周圍組織機化，提示該患者OP可能為腫瘤繼發。

COP病初常有流感樣癥狀，如乏力、發熱，之后出現咳嗽、咳痰，臨床上常誤診為肺炎，當抗感染治療無效后才被重視。兩組患者臨床表現上，除肺部濕啰音及Velcro啰音外，其余癥狀均無統計學差異，提示兩組單從臨床表現上很難鑒別，但肺部體征有一定參考價值。兩組患者WBC、CRP、ESR、血清球蛋白、乳酸脫氫酶、CD4/CD8 比值、免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）、SpO2、肺泡灌洗液細胞計數比較差異均無統計學意義，提示這些常規檢查對COP與SOP的鑒別診斷價值有限。兩組患者肺功能相關指標比較差異均無統計學意義。本研究中部分患者肺功能正常，提示肺功能正常亦不能排除OP。

胸部HRCT檢查是間質性肺病的重要診斷手段。兩組患者均以多發斑片狀實變影為最常見影像學改變，Drakopanagiotakis等[6]報道82%的患者出現片狀實變影，其次為磨玻璃影，部分患者可出現病灶游走。而胸腔積液、反暈征及空洞較為少見。反暈征最早由Voloudaki提出，被認為是COP的特征性影像學表現，偶見于真菌感染、肺結核等[7]。COP患者影像學分布上，以下肺病灶最常見，可沿支氣管血管束及胸膜下分布[8]，本研究結果與其相似。COP可出現網格影等繼發纖維化改變，與特發性肺纖維化不同的是病變不以雙下肺胸膜下為特征性分布，且激素治療后可吸收[9]。本組患者中未見該影像學改變。

糖皮質激素作為COP首選治療藥物，以往被推薦初始劑量為強的松1mg/（kg·d）。Lazor等[10]在COP治療中發現0.5mg/（kg·d）與常規治療劑量相比，療效無明顯差異，但可明顯縮短療程。近年來有文獻報道克拉霉素用于COP治療，Radzikowska等[11]回顧分析了62例COP患者，分別使用克拉霉素與強的松治療，結果提示兩組療效無明顯差異，但與激素組相比，克拉霉素組復發率更低，不良反應更少，療程更短，耐受性更好。研究者還指出對于肺功能正常的患者使用克拉霉素療效更優，意義更大。克拉霉素具有非特異性抗炎作用，能下調血清IL-1β、IL-6、IL-8、TNF 濃度，降低肺泡灌洗液中 IL-6濃度。這些炎癥因子是中性粒細胞驅化因子，在COP發病機制中起著重要作用[12]。本研究4例COP復發患者使用克拉霉素聯合甲潑尼龍療效確切，目前克拉霉素聯合糖皮質激素在COP中的應用鮮有報道，但有聯合治療用于類風濕性關節炎相關性OP及放射相關性OP報道[13-14]。聯合治療是否優于單藥，能否降低COP復發率仍有待進一步研究證實。

CTD-OP療效欠佳，復發率較高，療程長，激素總劑量顯著高于COP組，部分患者需要聯合免疫抑制劑治療。感染繼發OP中，2例為吸入性肺炎，其余4例感染原因不明。6例患者均為抗感染治療后臨床癥狀改善，但影像學僅部分吸收，表現為結節狀或團片狀實變影，分布上以下肺為主，病理檢查證實為OP，經激素治療，3例治愈，3例顯效。SOP組中治愈者主要為感染繼發OP，而CTD-OP則療效較差。

綜上所述，RP-EBUS-TBLB可作為OP的一種新的診療手段。SOP與COP兩組患者均以斑片狀實變影及雙下肺病灶為主要影像學改變，SOP下肺及多肺葉病灶更為常見。糖皮質激素仍然是OP的主要治療藥物，SOP預后較差，治療有效率低，部分患者需要激素聯合免疫抑制劑治療。克拉霉素可作為COP治療的一種選擇，或能降低復發率。