伴臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙的帕金森病患者的臨床表型分析

吳 麗， 和 青， 趙 蕾， 姜春燕， 陳 偉， 董幼镕， 劉建仁

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科, 上海 200011

快速眼動期睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD)是帕金森病(Parkinson disease, PD)患者常見的非運動癥狀之一，與PD的發生發展密切相關。RBD不僅可先于運動癥狀而出現，也可出現在運動障礙期，影響PD患者的生活質量。臨床流行病學研究[1-12]發現，14.6%～61.2%的PD患者存在RBD。伴有RBD的PD患者常具有特殊的臨床表型，然而國內相關研究較少。因此，本研究擬通過詳細的神經心理學評估，調查110例PD患者臨床可疑RBD(clinical possible RBD，cpRBD)的發生率及其對患者主要運動癥狀、其他非運動癥狀及主要運動并發癥的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續收集2017年1月至2018年6月在上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院神經內科帕金森病專病門診就診的110例PD患者。PD由長期從事運動障礙病診治的?？漆t師根據2015年國際運動障礙協會(Movement Disorder Society, MDS)[13]及2016年中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組制訂的標準[14]確診。本研究通過上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 評估指標

1.2.1 人口統計學資料 收集患者年齡、性別、文化程度、發病年齡、病程、家族史、近1個月用藥情況等基本資料，并計算每日左旋多巴等效劑量(levodopa equivalent dose, LED)[15]。

1.2.2 運動癥狀評估 采用Hoehn-Yahr (H-Y)分期及統一帕金森病評定量表第3部分(UPDRS-Ⅲ)反映患者的運動功能，“開”期評定。UPDRS-Ⅲ中22～26項目的左右側總分相差2分及以上可確定主要受累側。震顫均分(項目20～21的總分/4)/少動-強直均分(項目22～27及31的總分/15)>1.0為震顫主型；震顫均分/少動-強直均分<0.8為少動-強直型；0.8≤震顫均分/少動-強直均分≤1.0為混合型[16]。應用凍結步態問卷(FOG-Q)評估患者的凍結步態情況。

1.2.3 非運動癥狀評估 采用帕金森病非運動癥狀問卷篩查量表(non-motor symptoms questionnaire, NMSQ)[17]、帕金森病自主神經功能評定量表(SCOPA-AUT)[18]、16項嗅覺氣味識別能力檢測(SS-16)[19]、RBD篩查量表(RBDSQ)[20]、17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)[21]、簡易精神狀態檢查表(MMSE)、蒙特利爾認知評估基礎量表中文版(MoCA-B)[22]評估患者的自主神經功能、嗅覺、抑郁狀態及認知情況。其中，SS-16<8.3分，為存在嗅覺減退[23]；RBDSQ>5分，為存在cpRBD[20]；HAMD-17≥8分，為存在抑郁癥狀[21]。慢性便秘的診斷依據羅馬Ⅲ標準[24]。根據患者是否存在cpRBD，將110例患者分為伴cpRBD組和不伴cpRBD組。

1.2.4 主要運動并發癥 結合UPDRS量表評分和患者的臨床表現，由運動障礙病?？漆t師判斷患者是否存在主要運動并發癥，包括劑末現象及異動癥。

2 結 果

2.1 人口學特征 110例PD患者中，101例H-Y分期為1～2.5，占91.8%；27例(24.5%)為首診PD，未用藥；40例(36.4%)患者伴發cpRBD，其中30例(75%)患者cpRBD癥狀先于運動癥狀出現。結果(表1)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組男性比例更高(77.5%vs52.9%，P=0.014)；兩組間年齡、起病年齡、病程、運動障礙病家族史及受教育程度差異無統計學意義。

2.2 兩組患者運動癥狀及并發癥比較 結果(表2)表明：兩組患者運動癥狀的嚴重程度(H-Y分期、UPDRS-Ⅲ評分)、運動亞型以及主要運動并發癥發生率差異無統計學意義。

表1 伴及不伴cpRBD的PD患者人口學特征的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森病；LED:左旋多巴等效劑量

表2 伴及不伴cpRBD的PD患者運動癥狀表型的比較

cpRBD: 臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森??；FOG：凍結步態篩查量表

2.3 兩組患者非運動癥狀比較 結果(表3)表明：與不伴cpRBD組相比，伴cpRBD組患者NMSQ評分及SCOPA-AUT評分更高，嗅覺減退、抑郁癥狀及慢性便秘患者比例更高(P<0.05)。兩組患者總體認知功能(MMSE、MoCA-B評分)差異無統計學意義。

表3 伴及不伴cpRBD的PD患者非運動癥狀表型的比較

cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; PD：帕金森??；NMSQ：非運動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經功能評定量表; HAMD-17：17項漢密爾頓抑郁量表；MMSE：簡易精神狀態檢查表; MoCA-B：蒙特利爾認知評估基礎量表中文版

2.4 多因素分析結果 將單因素分析中差異有統計學意義的因素作為自變量，伴cpRBD作為因變量，進行二元logistic回歸分析，結果(表4)顯示：男性[OR=3.541, 95%置信區間(CI) 1.269～9.877,P=0.016]、抑郁癥狀(OR=5.365, 95%CI 1.161～11.470,P=0.027)、高SCOPA-AUT評分(OR=1.098, 95%CI 1.005～1.200,P=0.038)為PD患者伴cpRBD的獨立相關因素。

表4 PD患者伴cpRBD的獨立相關因素分析

PD：帕金森??； cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; NMSQ：非運動癥狀問卷篩查量表；SS-16：16項嗅覺氣味識別能力檢測； SCOPA-AUT：帕金森病自主神經功能評定量表; HAMD-17：17項漢密爾頓抑郁量表

3 討 論

對于PD患者，非運動癥狀較運動癥狀對患者生活質量的影響更大，因此，近年來越來越受到關注[25]。本研究共納入110例經神經心理學評估的PD患者，結果發現約36%的患者存在cpRBD，伴cpRBD者男性更多見、非運動癥狀受累更嚴重，其中男性、抑郁癥狀及自主神經功能受累為PD患者伴cpRBD的獨立相關因素，而運動癥狀嚴重程度及運動亞型與患者是否伴發cpRBD無關。

有關PD患者中RBD發生率的調查結果異質性較大(14.6%～61.2%，表5)，可能與入組對象、樣本量、研究方法及評估手段等因素有關，其中可能以RBD的評估方法影響最大。RBD的評估工具包括睡眠障礙國際分類修訂版(ICSDR)、快速眼動期睡眠行為障礙量表(RBDSQ)、多導睡眠監測(PSG)。其中，PSG監測最客觀、準確，但其不適用于大樣本的流行病學調查。RBDSQ操作簡便，且靈敏度在90%以上(與金標準PSG相比)，目前應用較為廣泛[26]。本研究中，cpRBD的發生率(36.4%)與大部分基于RBDSQ的調查結果[1-12]相符合。

表5 近10年PD患者cpRBD的發生率及臨床特征相關文獻

PD：帕金森??； cpRBD：臨床可疑快速眼動期睡眠行為障礙; LED：左旋多巴等效劑量；ICSD-R:睡眠障礙國際分類修訂版； RBDSQ：快速眼動期睡眠行為障礙量表；PSG:多導睡眠監測

多項研究提示，PD伴cpRBD患者的自主神經功能受累更嚴重。Braak分期提示特發性PD最早起源于迷走神經背核及下位腦干，其功能障礙可導致RBD及自主神經功能障礙[27]。Sorensen等[28]基于睡眠及心電監測的研究發現，與健康對照組相比，RBD及PD患者均存在覺醒及腿動誘發的心率變異性的減少，其中以PD伴RBD患者更明顯，提示PD伴RBD患者自主神經功能受累更嚴重。心肌影像學研究[29]發現，與不伴RBD的PD患者相比，伴RBD的PD患者心臟間位碘代芐胍(MIBG)攝取率的下降更明顯，提示RBD患者存在心臟交感神經功能減退。上述研究提示，伴RBD的PD患者自主神經功能受累可能與α-突觸核蛋白異常沉積有關。

本研究發現，伴cpRBD的PD患者抑郁癥狀更為多見，與多項研究[8-9,12]結果相一致，提示PD患者RBD與抑郁關系密切。其可能的原因為：(1)兩者均為下位腦干受累的表現[27]；(2)神經黑色素顯像研究[30-31]發現，特發性RBD與PD伴發RBD患者藍斑/藍斑下區復合體的信號強度均下降，而此區域是五羥色胺能神經元胞體聚集的部位，其功能障礙可導致抑郁癥狀。

本研究發現，PD伴cpRBD患者以男性更多見，與研究[1-2,12]報道相一致。但亦有研究[3-11]未發現該類疾病明顯的性別差異。因此，兩者的相關性有待進一步確認。有研究[4,10]發現，PD伴RBD的患者更易出現癡呆、幻覺等神經精神癥狀，而本研究沒有相關發現，可能與入組對象(24.5%的患者為首診、未用藥，91.8%的患者為早期PD，H-Y分期為1～2.5期)有關，因此，RBD與癡呆、幻覺等的關系仍有待進一步的隨訪研究證實。

綜上所述，本研究為橫斷面研究，發現伴cpRBD的PD患者以男性居多，抑郁癥狀及自主神經功能受累更嚴重，為進一步調查RBD對PD疾病的預測作用提供了參考。本研究的不足之處在于：(1)RBD的診斷基于RBDSQ，而非PSG；(2)單中心數據，樣本量偏小。今后將結合功能神經影像及體液、電生理等生物標志物進一步探討RBD的發病機制及其在PD發生發展中的作用。