國產硼替佐米(昕泰)治療初治多發性骨髓瘤的初步研究

張怡安， 莊靜麗， 王志梅， 魏 征， 王偉光， 季麗莉， 程志祥， 柯 楊， 劉 澎

復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032

多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是發病率居第2位的血液系統腫瘤[1-2]。MM發病過程中，正常漿細胞轉化為骨髓瘤細胞并產生大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白)，最終導致靶器官損傷，如骨質破壞、腎功能異常、貧血及高鈣血癥等[2-3]。1990至2016年，全球MM的發病率增長了近1倍。僅2016年，全球就有138 509例新確診的MM，校正年齡后的發病率為2.1/10萬人。其中，MM發病率增長最快的為東亞地區[4]。

近年來，隨著臨床醫療新技術的應用及新藥的研發，如自體干細胞移植技術[5]以及免疫調節劑(immuno-modulatory drugs, IMIDs)沙利度胺和來那度胺[6]、蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors，PIs)[7-8]、單克隆抗體(daratumumab[9]、elotuzumab[10])和組蛋白去乙酰化酶抑制劑(panobinostat)[11]等，MM的治療取得重大進展，大部分患者經積極治療后，生存期得到明顯改善。

作為一種PIs，硼替佐米(bortezomib)是目前MM一線治療選擇，但長期依賴進口，價格較昂貴。近年來，仿制的國產硼替佐米陸續上市，雖然價格低廉，但臨床療效尚未獲得一致性評價，限制了其臨床推廣。因此，本研究對我院收治的初治MM患者采用國產硼替佐米(昕泰，豪森藥業，江蘇)進行治療，初步評估其臨床療效和安全性，為其后續臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年6月1日至2018年11月30日初次確診的活動性MM患者。診斷標準采用國際骨髓瘤工作組的建議[12]。可評估患者為接受包含昕泰的兩藥(硼替佐米+地塞米松，BD)或者三藥聯合方案(硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松，VCD)，并至少接受2個周期治療的患者。主要排除標準：確診淀粉樣變性；既往接受抗骨髓瘤治療(包括放療)。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

每例患者根據美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)MM診療指南[13]及《復旦大學附屬中山醫院多發性骨髓瘤診療規范》[1]完成基線數據采集，包括實驗室檢查、影像學檢查、病理檢查結果以及修正的國際分期體系(Revised International Staging System, R-ISS)等。R-ISS中細胞遺傳學檢測采用熒光原位雜交方法。

1.2 治療方案 初診MM患者經醫師判斷后接受BD或VCD誘導方案治療。BD方案：昕泰 1.3 mg/m2，皮下注射，第1、8、15、22天；地塞米松40 mg，口服或靜脈注射，第1、8、15、22天。VCD方案：昕泰 1.3 mg/m2，皮下注射，第1、8、15、22天；環磷酰胺，300 mg/m2，口服，第1、8、15、22天；地塞米松40 mg，口服或靜脈注射，第1、8、15、22天。以上方案均28 d一療程。合并用藥：雙膦酸鹽預防或治療骨病；阿昔洛韋預防性抗病毒治療；腎功能不全者必要時行腎臟替代治療；高鈣血癥緊急發生時使用降鈣素；低丙種球蛋白血癥患者予靜脈注射丙種球蛋白；對于MM治療后貧血改善不明顯者，考慮使用促紅細胞生成素。

1.3 療效及安全性評估 采集患者基線、治療第2周期結束后、治療第4周期結束后血液樣本及治療24 h尿液樣本，并復查骨髓穿刺涂片及骨髓活檢病理。根據NCCN診療指南[13]及《復旦大學附屬中山醫院多發性骨髓瘤診療規范》[1]評估療效。不良事件(adverse events, AEs)按美國國家癌癥研究所常見毒性標準5.0版分級。

2 結 果

2.1 基線資料 共納入符合入選標準的MM患者14例。結果(表1)顯示：患者中位年齡66.5歲(40～84歲)，男女比為9∶5。中位治療周期為3個周期(2～5個周期)；治療方案中BD方案占28.6%，VCD方案占71.4%。14例患者中，ISS分期Ⅲ期者占78.6%；12例患者采用熒光原位雜交檢測進行R-ISS分期，其中Ⅲ期患者5例、Ⅱ期患者6例、Ⅰ期患者1例。

2.2 療效評估 隨訪至2019年1月，結果(表2)顯示：14例均可行2周期療效評估，其中3例獲得非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)，9例為部分緩解(partial response, PR)，1例為微小緩解(mild response, MR)，1例疾病進展(progression disease, PD)，總體反應率(overall response rate, ORR；ORR=CR+VGPR+PR)為85.7%。可行4周期療效評估者6例，均達到VGPR，ORR為100%。

2.3 安全性評估 結果(表3)顯示：14例患者在接受昕泰治療后，總體安全性良好。血液學毒性以血小板(50.0%)及淋巴細胞計數減少(78.6%)常見，白細胞及中性粒細胞減少較少見。個別出現的3～4級血液學毒性為血小板計數(2例，14.3%)、中性粒細胞(2例，14.3%)及淋巴細胞計數減少(3例, 21.4%)。治療相關的肝功能異常(如轉氨酶升高)及腎功能不全(如血肌酐升高)較少見。

消化道不良反應主要為輕度便秘與腹瀉。采用乳果糖或其他通便藥物后，便秘得到緩解；腹瀉均為2級以下，停止治療或口服止瀉藥后，癥狀得到控制。其他消化道不良反應包括惡心及嘔吐，治療結束后自行緩解。藥物相關周圍神經病變(peripheral neuropathy, PN)表現為四肢肢端皮膚感覺異常(35.7%)，主要為麻木感。3例患者訴用藥后頭暈。6例患者訴用藥后全身乏力感，一般在治療1～2 d后出現，休息后可緩解。1例患者在治療過程中感染帶狀皰疹病毒，暫停骨髓瘤治療并接受抗病毒治療后好轉。

表1 接受昕泰治療的初治MM患者的基線資料

DS分期：Durie-Salmon分期；ISS：國際分期體系；R-ISS：修正的國際分期體系

表2 初治MM患者昕泰治療療效評估

BD: 昕泰+地塞米松;VCD：昕泰+環磷酰胺+地塞米松.PR: 部分緩解；MR：微小緩解；PD：疾病進展；VGPR：非常好的部分緩解

表3 初治MM患者昕泰治療安全性評估 n(%)

3 討 論

硼替佐米是全球首個以蛋白酶體為治療靶點的抗骨髓瘤藥物。蛋白酶體負責降解細胞周期或凋亡相關蛋白[14]。這些關鍵蛋白首先被泛素化標記，然后被蛋白酶體降解[15]。相比于正常細胞，骨髓瘤細胞更依賴蛋白酶體，且具有更高水平的蛋白酶體活性。硼替佐米作為PIs，通過多種機制發揮抗骨髓瘤作用。正常情況下核轉錄因子-κB(NF-κB)的活性被IκB激酶(IKK)抑制，而骨髓瘤細胞內IKK被泛素蛋白酶體途徑降解，從而使NF-κB自由進入細胞核，并誘導抗凋亡基因表達，抑制骨髓瘤細胞凋亡。硼替佐米通過可逆性阻斷IKK的降解，從而抑制NF-κB信號通路，最終導致骨髓瘤細胞凋亡[16]。其他介導硼替佐米治療作用的途徑還包括免疫球蛋白錯誤折疊導致的內質網應激[17]和促凋亡基因與抗凋亡基因間失衡[18]。此外，硼替佐米能在轉錄水平上下調組蛋白去乙酰化酶基因家族的表達水平，誘導組蛋白高度乙酰化，促進骨髓瘤細胞凋亡[19]。

多項臨床試驗[20-22]證實，以硼替佐米為基礎的治療方案對于適合移植或不適合移植的MM患者均具有良好療效。本研究以國產仿制藥(昕泰)為基礎，三藥或兩藥聯合治療初治MM患者。可行2周期評估的14例患者的ORR為85.7%，可行4周期評估的6例患者的ORR為100%，提示昕泰治療初治MM療效良好。

同樣以硼替佐米為基礎的三藥方案中，VCD方案較硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)方案的血液學毒性更顯著[23]。這可能與環磷酰胺和硼替佐米的雙重血液學毒性有關。本研究中采用昕泰患者的血液學毒性主要為血小板計數減少(50.0%)及淋巴細胞計數減少(78.6%)。雖然白細胞減少、中性粒細胞減少較少見(28.6%、14.3%)，但2例中性粒細胞減少均為3級以上，需要細胞因子支持治療。結果提示，血液學毒性仍是以國產硼替佐米為基礎治療的相關AEs之一。

硼替佐米治療相關的肝腎功能不全較少見。基線肝腎功能不全的患者在骨髓瘤治療后未出現肝腎功能進一步惡化。部分基線腎功能不全(如血肌酐升高)的患者在昕泰治療后血肌酐明顯降低。在非血液學毒性中，消化道不良反應與原研藥相似，主要為輕度的便秘與腹瀉。便秘患者使用通便藥物后癥狀可得到緩解；腹瀉AE分級均為2級以下，在停止治療或口服止瀉藥后，腹瀉均可有效控制。治療相關的PN主要表現為四肢肢端皮膚麻木感(35.7%)。既往文獻[24]報道，在初治MM患者中，硼替佐米相關的PN(bortezomib-induced peripheral neuropathy, BIPN)發生率達47%，3～4級BIPN發生率為5%～16%。PN已成為影響MM患者生活質量及藥物選擇的主要AEs之一。硼替佐米直接損傷背根神經節可能是其誘導PN的主要原因[25-26]。本研究中PN的發生率為35.7%，患者AE均為1級，不伴疼痛、功能異常及工具性日常活動能力受限。本研究患者接受治療時間短，需在后續治療及隨訪過程中進一步記錄PN發生率。本研究14例患者中的1例出現帶狀皰疹，停止治療并予抗病毒治療后好轉。因此，與原研藥相同，采用昕泰治療的MM患者建議預防性口服抗病毒治療。

作為一項真實世界研究，本研究的初步結果提示昕泰與原研藥同樣具有良好的療效及安全性，但其長期療效和安全性數據有待更大系列臨床試驗證實。

本文全體作者聲明：本研究由國家自然科學基金(81570123)、重大新藥創制國家科技重大專項(2017ZX09304021)和上海市衛生計生系統優秀學科帶頭人計劃(2017BR033)支持，不受任何其他第3方的資金贊助，本研究結果無任何相關利益沖突。