利福昔明聯合腸菌移植治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及安全性

鄭 鋆， 吳盛迪， 董 玲， 劉韜韜， 蔡 瑜， 沈錫中

復旦大學附屬中山醫院消化科，上海 200032

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種功能性疾病，表現為反復發作的腹痛或腹部不適伴有發作時排便異常。我國以腹瀉型IBS(IBS-D)多見[1]。 IBS雖然不危及生命，但嚴重影響患者生活質量，是消化科門診常見的就診原因之一。目前，IBS的治療以對癥處理為主，但效果不理想。IBS病因復雜，腸道微生態在疾病中的作用近年來逐漸受到重視[2-3]，其中針對腸道微生態的治療手段，如利福昔明和腸菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)，都取得了一定療效。其中，利福昔明的總體有效率約為40%[4]，在美國已被批準其用于IBS的治療；而FMT雖以分散的病例報道為主[5-6]，但作為重建腸道微生態有效的手段之一，也具有潛在的IBS治療價值。

利福昔明是一種口服不吸收抗生素，目的是清除腸道內的異常菌群，根據治療目的不同對應不同的劑量及療程。美國TARGET研究中推薦利福昔明單獨用于IBS的劑量為550 mg，每日3次，療程14 d[7]；肝性腦病相關研究推薦的治療劑量為550 mg，每日2次，療程6個月[8]；藥品說明書中用于治療旅行者腹瀉的用量為200 mg，每日3次，療程3 d。利福昔明和腸菌移植的序貫聯合，有望進一步提高IBS-D的治療成功率。本研究對此進行初步探索。

1 資料與方法

1.1 研究設計 選擇2016年4月—10月在本院接受利福昔明和腸菌移植聯合治療的患者，進行前瞻性病例自身對照研究。患者先口服利福昔明3 d，而后留置小腸營養管進行FMT。無論治療是否有效，研究終點均為治療后6個月。研究獲得復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準。

1.2 患者入選標準 (1)18～65歲，性別不限；(2)符合Rome Ⅲ診斷標準，且2年內腸鏡檢查無異常；(3)入組時癥狀明顯：腹痛或腹部不適，1周內≥2 d)，程度不限； 1 d中有1次或以上糞便性狀為Bristol 6/7型，且1周內≥2 d；(4)可定期隨訪，并簽署知情同意書。

1.3 FMT方法 研究統一選用經過篩查的匿名健康志愿者提供的腸菌。取新鮮糞便標本，經充分溶解和精細過濾，經小腸營養管途徑實現移植(置管由兩名固定的內鏡醫師完成)。移植當日給予患者抑酸、止吐等預處理。移植后1～2 d無特殊不良反應即可出院[9-10]。

1.4 隨訪及療效評價體系 研究設基線，出院前，治療后2周、1個月、2個月、3個月、6個月共7個隨訪點。每個時間點通過電話或面談的方式聯系患者。

1.4.1 IBS相關指標 評價IBS總體評分、腹痛、腹脹/腹部不適、排便急迫感、日均排便次數、排便性狀。前3項取0～10分制，第4項取0～3分制，得分與疾病程度成正比；排便次數取訪視前1周的日均值；排便性狀根據Bristol分型。前5個單項的治療有效性定義為得分較基線下降至少30%；最后1項的治療有效性定義為糞便分型平均能夠達到5型及以上。將“治療有效者”定義為必須至少同時包含腹痛、腹脹/腹部不適2項指標中的1項及排便次數、排便性狀2項指標中的1項改善。

1.4.2 心理評價 IBS共病焦慮、抑郁等心理障礙常見[11]，而腸道菌群與神經系統之間亦關聯密切[12]，故采用焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)、抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)和醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS)進行心理學評價。針對量表篩得的有焦慮/抑郁情緒的患者，將“治療有效性”定義為得分較基線下降至少30%。將患者自評病情恢復至基線及以上水平之間的時間定義為聯合治療的療效維持時間。

1.5 安全性評價 在整個治療及隨訪期，醫師如實記錄一切與研究相關或不相關的不良事件及其相應處置，作為對聯合治療安全性的評價依據。

1.6 腸道菌群分析 將收集的部分腸菌標本，委托上海美吉生物公司進行側序，揭示腸道微生態的豐度、多樣性、物種分布，并進行相關對比分析。

1.7 統計學處理 采用單因素重復測量方差分析比較患者治療前后各個時點的療效差異，兩兩比較采用Bonferroni法；所有統計均為雙側檢驗，檢驗水準(α)為0.05。采用PCA法分析測序數據，比較樣品相似度和變化趨勢。

2 結 果

2.1 入選患者基線特征 共選擇IBS-D患者10例，最終接受聯合治療者7例，總治療次數11次，基線特征見表1。

表1 7例IBS-D患者的基線特征 n=7

*文化程度按賦值計算：0分為文盲或半文盲，1分為小學，2分為初中，3分為高中或中專，4分為大專及以上. BMI：體質指數；IBS：腸易激綜合征；SAS：焦慮自評量表；SDS：抑郁自評量表；HADS-A：醫院焦慮抑郁量表焦慮部分；HADS-D：醫院焦慮抑郁量表抑郁部分

2.2 不良反應 無患者反映口服利福昔明過程中出現不適；隨訪過程中各患者未出現新發疾病及原有疾病明顯惡化。所有不良反應均發生在FMT后，以短暫腹瀉最常見(表2)。

表2 利福昔明與FMT聯合治療不良反應

*移植后排便次數增多(>3次/d)或水樣瀉(糞便含水量>85%)可能為IBS病情加重或 FMT相關不良反應，其中將移植后即刻至3 d發生的腹瀉歸為移植后腹瀉，該類腹瀉持續時間短、可自行緩解且程度較輕

2.3 臨床療效 圖1顯示了所有經治者的治療過程、病情的大致變化情況及重點事件。患者排便次數減少、糞便成形率升高(P<0.01)，腹部不適癥候群未明顯改善；聯合治療的總體有效率71.4%，平均療效維持時間40 d，不超過3個月(表3)。治療有效者的顯效高峰出現在治療后2周至1個月，而后逐漸回落(圖2)。部分患者在失效后進行再治療和強化治療，但未能取得預期效果。

圖1 IBS-D患者治療情況

紅色代表根據療效評價體系判定為治療有效者的療效維持時間；藍色代表治療前以及治療后無效的時間. 03患者因腹部不適癥狀改善不明顯，僅腹瀉改善，最終判定為無效

表3 IBS-D患者治療有效性及平均療效維持時間

Y：有效；N：無效

圖2 IBS相關指標隨時間變化趨勢

2.4 心理改善 聯合治療可改善IBS患者伴發的焦慮或抑郁情緒，其中以焦慮情緒改善更明顯，但差異無統計學意義(表4)。

2.5 腸道菌群測序結果 所有經治者的腸道菌群組成均發生變化，其后隨時間推移大部分表現出回歸基線的趨勢(圖3)。供菌者(健康人)菌群組成亦有差異(圖4)，且同一個人的菌群在一段時間內也會發生遷移，使FMT療效不同(表5)。

表4 患者治療前后心理學變化

*代表2個量表中任意1個量表篩查陽性，若任何1個量表初篩結果為陰性，則不再進行治療前后對比，用“-”表示. Y：有效；N：無效. SAS：焦慮自評量表；HADS-A：醫院焦慮抑郁量表焦慮部分；SDS：抑郁自評量表； HADS-D：醫院焦慮抑郁量表抑郁部分

圖3 IBS-D患者治療后菌群變化趨勢(PCA法)

圖4 不同來源、時間點及不同療效的供菌者比較

A：兩位供菌者(簡稱D1和D2)腸菌的門分類構成；B：兩位供菌者腸菌的屬分類構成；C：10次治療所有供菌的情況(07D1因意外遺失)，綠色圈代表療效佳、紅色圈代表療效差；D：C中綠色圈(DG1)與紅色圈(DG2)，屬分類構成

表5 兩名志愿者供菌療效及不良反應對比

*不良反應總數按照治療次數進行統計，1個病例可接受多次治療，每次治療可有或無治療不良反應

3 討 論

腸菌移植的安全性相對較高[13]，且經小腸營養管途徑，故操作相關并發癥少且易控制。聯合治療針對慢性腹瀉效果顯著，而嚴重的腹瀉可導致腸道菌群的豐度和多樣性明顯下降[14]。故不論腸道菌群與IBS之間因果關系如何，調整菌群都能夠對病情起到積極改善作用。而聯合治療對緩解腹部不適效果不佳，可能與不適原因比單純慢性腹瀉更復雜有關[15]。更多次數或更有針對性的菌群重建對此是否有效，有待探索。

本研究中，除部分有誘因的患者外，聯合治療對其他治療有效患者的療效也隨時間推移逐漸減弱。這說明外來菌群在新宿主腸道內的定植受諸多因素影響，包括基因背景、生活習慣等，而這些因素常發生改變。結合IBS相關研究的進展，可能須將飲食控制納入對患者的宣教體系，以鞏固療效、防止病情復發。

目前通用的移植供體的入選及排除標準主要是為了排除攜帶致病菌和已知存在與胃腸道疾病相關的菌群紊亂的供體，但并不能衡量菌群的優質性[16]。而腸道菌群的復雜性使通過測序來選擇供體的可能性降低。供體與療效之間密不可分。如何選擇優質的供體并保證其腸菌的穩定性，及如何針對不同患者選擇匹配的供體，都值得不斷探索。

本研究設想并采用了利福昔明與腸菌移植聯合治療的方法，療效和耐受性尚可，同時不良反應無明顯增加。但本研究也有很多不足：缺乏安慰劑和單用利福昔明或腸菌移植的對照，且樣本量過小。鑒于IBS是一種良性功能性疾病，雖然患病人數眾多且大部分患者有強烈的求治愿望，但患者對相對有侵入性的置管操作和腸菌移植的接受度不高，因此病例選擇受到一定限制。同時，盡管腸道菌群是目前相關領域的研究熱點，但其實際操作復雜，研究過程中須兼顧療效及安全性。此外，在擴大研究前，尚需對相關方法學及調整腸道微生態治療IBS的理論依據進行完善。本研究為探索性實踐，今后將以此為基礎開展更大樣本的隨機對照研究，以更客觀地評價聯合治療在IBS-D中的價值，并對治療短效性等瓶頸問題進行探索。