艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平治療癲癇合并抑郁的臨床療效

卜豪英， 王 冰

1. 河南大學(xué)河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州 450000 2. 河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，鄭州 450000

癲癇為常見精神系統(tǒng)疾病之一，主要因腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致，且大部分患者多伴有抑郁癥狀。癲癇臨床表現(xiàn)有單純部分發(fā)作、復(fù)雜部分發(fā)作、失神發(fā)作或持續(xù)發(fā)作等。癲癇是一種慢性疾病，病程較長，患者容易產(chǎn)生悲觀心理，進(jìn)而影響其日常生活及加重家庭經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)[1]。目前，臨床主要通過藥物控制癲癇發(fā)作，其中，艾司西酞普蘭能選擇性抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取，改善患者抑郁狀態(tài)，對控制癲癇發(fā)作有一定效果，但長期服用易導(dǎo)致不良反應(yīng)。臨床研究[2]表明，多種藥物共同治療癲癇可提高療效；奧卡西平作為新型神經(jīng)性藥物，可控制癲癇發(fā)作。我院近年來采用艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平治療癲癇合并抑郁癥患者，取得了滿意效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2016年7月我院收治的癲癇合并抑郁患者126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者經(jīng)腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)檢查、神經(jīng)病理學(xué)檢查等確診，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癲癇與腦電圖學(xué)組制定的癲癇標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分>17分，即存在中度以上抑郁癥狀；(3)年齡21～69歲；(4)患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；(2)假性癲癇發(fā)作者及有癲癇家族史者；(3)合并其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；(4)近3個月內(nèi)使用其他抗癲癇、抗抑郁藥物者；(5)存在艾司西酞普蘭與奧卡西平禁忌證者；(6)妊娠期以及哺乳期婦女；(7)有自殺傾向者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

采用隨機數(shù)字表法將研究對象分為觀察組與對照組，每組63例。對照組男性39例，女性24例；年齡25～67歲，平均年齡(38.42±4.76)歲；病程3～19年，平均病程(9.27±2.83)年；中度抑郁41例，重度抑郁22例。觀察組男性33例，女性30例；年齡21～69歲，平均年齡(37.68±4.93)歲；病程2～17年，平均病程(9.31±2.74)年；中度抑郁45例，重度抑郁18例。兩組患者年齡、病程、抑郁程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)抗癲癇治療，并每日檢測血常規(guī)、尿常規(guī)以及肝腎功能相關(guān)指標(biāo)。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對照組采用艾司西酞普蘭(山東京衛(wèi)制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20150518，規(guī)格：10 mg/片)治療；觀察組采用艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平(Novartis Pharma Schweiz AG，生產(chǎn)批號：20130115，規(guī)格：0.3 g/片)治療。艾司西酞普蘭起始劑量為10 mg/次，1次/d；1周后可增至20 mg/d，分早晚2次口服。奧卡西平起始劑量為300 mg/d，2次/d；若無不良反應(yīng)，可維持劑量1 000～1 500 mg/d。所有患者均連續(xù)接受8周治療。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者臨床療效。根據(jù)癲癇發(fā)作次數(shù)擬定療效評定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥80%；有效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥50%；無效：癲癇發(fā)作次數(shù)減少<50%。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(2)比較兩組患者治療前后抑郁以及焦慮評分，分別采用HAMD及漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評定[4-5]。HAMD評分≤7分為無抑郁癥狀，8～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，≥25分為重度抑郁；HAMA評分<6分為無焦慮癥狀，7～14分為可能有焦慮，15～21分為肯定有焦慮，22～29為肯定有明顯焦慮，>29分為可能有嚴(yán)重焦慮。HAMD與HAMA評分分值越高，均表示患者相關(guān)癥狀越嚴(yán)重。(3)比較兩組患者5-HT1A受體、多巴胺(dopamine，DA)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)。采用高效液相色譜法檢測腦脊液DA水平；采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定5-HT1A受體與TNF-α水平。(4)觀察并比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、上呼吸道感染、失眠、輕度躁狂。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者顯效47例、有效14例，有效率為96.83%；對照組顯效21例、有效28例，有效率77.78%。觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較 N=63,n(%)

*P<0.01與對照組比較

2.2 兩組患者治療前后HAMD與HAMA評分比較 兩組患者治療前HAMD與HAMA評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組HAMD(t=11.008)與HAMA(t=6.125)評分均低于對照組(P<0.001，表2)。

2.3 兩組患者治療前后5-HT1A受體、DA、TNF-α水平比較 兩組患者治療前5-HT1A受體、DA、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，觀察組5-HT1A受體、DA高于對照組，TNF-α低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，表3)。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較 觀察組有9例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為7.94%；對照組有5例發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率為14.29%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

表2 兩組患者HAMD與HAMA評分比較 N=63，分

HAMD：漢密爾頓抑郁量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表.*P<0.001與治療前比較;△P<0.001與對照組比較

表3 兩組患者治療前后5-HT1A受體、DA、TNF-α比較 N=63，ρB/(pg·mL-1)

5-HT1A:5-羥色胺1A; DA:多巴胺; TNF-α: 腫瘤壞死因子-α.*P<0.001與治療前比較;△P<0.001與對照組比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較 N=63，n(%)

3 討 論

近年來，神經(jīng)發(fā)育遲緩、自閉癥、睡眠障礙發(fā)生的增加及生活壓力的增大等導(dǎo)致癲癇合并抑郁的發(fā)生率不斷升高[6]。癲癇發(fā)生機制主要為：細(xì)胞外離子濃度改變、軸突末梢異常放電使神經(jīng)元興奮性升高；病灶處神經(jīng)元減少[7-8]。癲癇發(fā)作時，患者常出現(xiàn)短暫意識喪失，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。而對于癲癇合并抑郁癥患者，其治療目的除控制癲癇發(fā)作，還應(yīng)當(dāng)改善其抑郁狀態(tài)，以提高其治療依從性，緩解焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，使患者精神狀態(tài)恢復(fù)。

5-HT1A受體與癲癇合并抑郁有密切聯(lián)系，而艾司西酞普蘭可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT的再攝取，且對血小板上5-HT轉(zhuǎn)運體蛋白具有較好的親和性[9]。同時，艾司西酞普蘭對去甲腎上腺素及DA的再攝取作用較弱，且對Na+、Cl-及Ca2+等多種離子通道無作用，故具有較強選擇性，對肝腎及心血管系統(tǒng)影響較小，有利于改善心率[10-11]。因此，艾司西酞普蘭可用于治療癲癇合并抑郁。但是，艾司西酞普蘭長期服用可引起口干、惡心、便秘等不良反應(yīng)，需與其他具有較好療效的抗癲癇、抗抑郁藥物結(jié)合使用[12]。

奧卡西平作為第2代抗癲癇藥物，且為卡馬西平的代謝衍生物。與第1代抗癲癇藥物相比，奧卡西平療效更顯著、藥物代謝動力學(xué)良好，且患者耐受性更好，在治療癲癇中得到廣泛應(yīng)用[13]。奧卡西平自身無藥物活性，經(jīng)機體中芳香酮降解酶代謝為10-單羥基衍生物。該衍生物通過阻斷電壓敏感鈉通道等，防止神經(jīng)元反復(fù)放電，抑制神經(jīng)細(xì)胞膜過度興奮，進(jìn)而發(fā)揮抗癲癇作用[14]；還可以抑制Ca2+通道激活，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，控制患者癲癇反復(fù)發(fā)作[15]。奧卡西平與其他藥物間交叉影響較小，對聯(lián)合藥物的限制較少，且采用口服方式，起效快、吸收好，因此能夠在較短時間內(nèi)達(dá)到血漿穩(wěn)定濃度，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，提高治療效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率為96.83%，高于對照組(77.78%，P<0.001)，提示該類患者應(yīng)用艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平能提高艾司西酞普蘭治療癲癇的療效，促進(jìn)患者恢復(fù)，提高其生活質(zhì)量。治療后，觀察組患者HAMD與HAMA評分均低于對照組(P<0.001)，表明2種藥物聯(lián)合可更好地改善患者抑郁、焦慮癥狀。艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平可阻斷去甲腎上腺素及DA再攝取、改善單胺類遞質(zhì)及炎癥因子水平，還可以改變電壓離子通道結(jié)構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到抗癲癇作用。此外，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.94%，低于對照組(14.29%)，雖然差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍提示艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平較單用艾司西酞普蘭不良反應(yīng)少，安全性較好。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯(lián)合奧卡西平可提高單藥治療癲癇的療效，并能更好地改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁、焦慮情緒，改善血清5-HT1A受體、DA、TNF-α水平，用藥安全性較好，可作為治療癲癇合并抑郁的重要選擇。但是，本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在偏倚。后續(xù)研究中須增加樣本量，提高研究精確性。