納美芬抑制全麻誘導時芬太尼誘發嗆咳的隨機雙盲對照研究

陳實玉， 蔣 龍， 倉 靜， 張 荃

復旦大學附屬中山醫院麻醉科，上海 200032

芬太尼是目前全身麻醉誘導時使用最廣泛的阿片類鎮痛藥之一。芬太尼誘導全身麻醉起效迅速、作用時間短，不引起組胺釋放，較少引起低血壓。然而，當靜脈單次注射芬太尼等芬太尼族阿片類藥物時，約50%的患者會出現短暫的胸壁強直，發生嗆咳[1]。嗆咳可導致眼內壓、顱內壓和腹內壓升高[2]，對開放性眼外傷、顱外傷、腦疝、動脈瘤、氣胸、飽胃、氣道高敏等患者造成不良后果。

目前，芬太尼誘發嗆咳的預防方法有2種：(1)非藥理方法，包括分次預注射、降低注射速度、從外周靜脈而非中心靜脈給藥；(2)藥理性方法，包括使用各種阿片類受體激動拮抗劑(如噴他佐辛、地佐辛、布托啡諾)及其他靜脈用藥(利多卡因、右美托咪定、硫酸鎂、氯胺酮等)。但2種方法的效果不太理想，且薈萃分析[3-4]結果不一致。

納美芬是一種新型的阿片類受體激動拮抗劑，誘導前預注射可能會減少芬太尼引起的嗆咳[1,5]。本研究擬觀察不同劑量的納美芬對全身麻醉誘導時芬太尼引起嗆咳的抑制效果，以及對氣管插管時血流動力學的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究系前瞻性隨機對照雙盲研究，選擇2018年2月至5月在復旦大學附屬中山醫院擇期手術須全身麻醉的患者78例。入組標準：患者年齡18～65歲，體質指數(BMI)18～24 kg/m2，ASAⅠ～Ⅱ級(由2名有至少1年經驗的麻醉醫師共同評定)。排除標準：嚴重心血管疾病，既往心肌梗死、心律失常；SCr>0.15 mg/L；肝功能異常；慢性咳嗽，2周內上呼吸道感染，哮喘，應用支氣管擴張劑；使用激素；應用阿片類藥物；飽胃；預判可能存在通氣困難，包括不能開口、頸椎活動受限、小頦癥、巨舌癥、門齒突起、短頸、病態肥胖體征、Mallampati分級Ⅲ級及Ⅳ級；術前存在顱內壓、腹內壓、眼內壓升高者。中途退出標準：過敏，嚴重的呼吸抑制，SpO2低于90%，受試者要求撤回知情同意書。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準(B2017-196)，且納入患者簽署知情同意書。

1.2 分組及方法 根據Excel自動生成的隨機數字表，將78例受試者隨機分成3組，每組26例。對照組誘導前預注0.9%氯化鈉液；0.25納美芬組預注0.25 μg/kg納美芬，0.5納美芬組預注0.5 μg/kg納美芬。納美芬購自成都天臺山制藥有限公司(批號：160201)。試驗人員在手術室外預先準備好試驗藥物(10 mL)。麻醉誘導的醫師、觀察醫師及受試者均不知曉試驗藥物成分。所有受試者均無術前用藥。

1.3 麻醉方法 受試者入室后，經肘正中靜脈置入18G留置導管，接三通給藥；監測心電圖(ECG)、SpO2和NBP。入室后乳酸林格液4～6 mL/min靜脈滴注，100%O2面罩通氣2 min(T0)。麻醉醫師在5 s內注射完試驗藥物，觀察2 min后(T1)，在5 s內靜脈注射芬太尼4 μg/kg，觀察醫師記錄該時間段內嗆咳次數。觀察2 min后(T2)，靜脈注射丙泊酚2.5 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg、利多卡因1.5 mg/kg進行麻醉誘導，90 s后行氣管插管，氣管插管后即刻記為T3。觀察者分別記錄T0、T1、T2、T3時刻的收縮期血壓(SBP)、舒張期血壓(DBP)、平均動脈壓(MAP)、HR、SpO2。當受試者SpO2<95%時，將其喚醒或手動控制呼吸。

1.4 統計學處理 樣本量估計采用East 6.0軟件，假定α為0.05、統計效能90%、試驗組有效率10%、芬太尼誘發的嗆咳發生率50%，則每組需23例。假定失訪率10%，最終每組入組26例，共78例。采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析。計數資料采用χ2檢驗。計量資料先進行levene方差齊性檢驗，方差齊時，采用t檢驗；方差不齊時，采用Satterthwaite近似t檢驗。檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 基本情況 比較結果(表1)表明：3組受試者的性別、年齡、體質量和ASA分級等差異均無統計學意義。

表1 各組受試者一般資料比較 n=26

2.2 嗆咳發生率比較 對照組嗆咳發生率為53.8%(14例)，高于0.25納美芬組 (3.8%，1例) 和0.5納美芬組(0)，差異均有統計學意義(P<0.01)。

2.3 血流動力學比較 與對照組相比，0.25納美芬組、0.5納美芬組各時間點HR、MAP變化不明顯(表2)。3組患者觀察過程中均未發生低氧血癥，誘導過程中均未使用血管活性藥。

表2 各組間受試者生命體征的比較 n=26,

1 mmHg=0.133 kPa

3 討 論

本研究發現，預注納美芬能有效抑制芬太尼誘發的嗆咳，且0.5 μg/kg劑量較0.25 μg/kg效果更明顯。預注納美芬后，患者在誘導全程中血流動力學仍平穩，HR、MAP、SpO2未受到影響。

靜脈單次注射芬太尼時，因觀察人群不同、給藥劑量不同，導致嗆咳發生率差異較大。目前，芬太尼誘發嗆咳的機制仍不明確，但有如下幾種學說。(1)阿片類受體學說：20世紀90年代早期，阿片類受體的分子結構及傳導機制已被闡明。其包括μ、κ、δ及即痛敏肽或孤啡肽FQ受體。延髓腦干的大部分區域，如孤束核、上丘、臂旁核等存在阿片受體，而這些區域是嗆咳中樞所在[6-7]。(2)迷走神經興奮學說：快速靜脈注射芬太尼后，中樞交感神經傳出被抑制，迷走神經張力升高，誘發嗆咳和支氣管痙攣，但目前尚無試驗證實。抗毒蕈堿藥物(如阿托品)不能降低芬太尼誘發嗆咳的發生率[4]。(3)感受器學說：肺和下呼吸道的感受器包括慢適應感受器(SARs)、快適應感受器(RARs)、肺C纖維感受器、支氣管C纖維感受器及神經內分泌感受器。咽部及隆突下富含RARs，是嗆咳最敏感的區域。該部位RARs可以被大多數化學及機械刺激所激活。芬太尼制劑為枸櫞酸制劑，而枸櫞酸為致咳藥。其經C纖維傳導，并刺激喉部和下呼吸道的RARs，從而引發嗆咳[8]。有研究[9]認為，枸櫞酸刺激外周神經元末梢，使其釋放速激肽，進而誘發神經激肽1(NK1)和NK2受體神經元性炎癥反應，造成支氣管收縮，引發嗆咳。(4)芬太尼可誘發肌肉強直，導致聲帶突然內收引起嗆咳。腦橋縫是與阿片類藥物所致肌肉強直相關的中樞部位。一項藥理學研究[5]表明，阿片類藥物引起的肌肉強直是由于激活了中樞μ受體，而激活脊椎上的δ1和κ1受體可減弱這種作用。

基于上述可學說，既往研究嘗試采用多種方法來抑制芬太尼誘發的嗆咳反應，如減慢注藥速度或在給藥前1 min給予1.5 mg/kg的利多卡因[1]。研究[1]報道，在快速注射芬太尼(125 μg或150 μg)前1 min，預注射25 μg芬太尼也能減少嗆咳。另一項前瞻性隨機對照研究[1]顯示，在注射芬太尼前打開聲門用力呼氣，能夠明顯降低芬太尼引起嗆咳的發生率和嚴重程度。有研究[5]用0.25 μg/kg納美芬來抑制芬太尼誘發的嗆咳，但該研究在術前使用了苯巴比妥和阿托品，這可能影響試驗結果。

納美芬是μ受體的拮抗劑，κ受體的部分激動劑，對μ受體的親和力較δ受體和κ受體強，對δ受體的親和力最低。納美芬給藥后2 min起效，迅速分布于中樞和外周。μ受體又主要分為μ1和μ2受體，其中μ1受體為Gi/G0、μ2受體為Gs。不同劑量納美芬對μ受體親和力不同，其中小劑量納美芬優先競爭性結合μ2受體。對于行嗎啡靜脈自控鎮痛(PCA)患者，預防性應用納美芬可減少止吐藥和止癢藥的應用，其機制可能為納美芬優先結合μ2受體，而不影響甚至部分增強μ1受體介導的鎮痛作用[10]。對于芬太尼誘發的嗆咳反應，小劑量納美芬可能通過競爭性結合氣管黏膜上皮的μ2受體，抑制RARs的激活及C纖維傳導發揮抑制作用。

綜上所述，預注0.25μg/kg和0.5μg/kg納美芬均能有效抑制芬太尼麻醉誘導時的嗆咳反應，且在試驗劑量下不影響阿片類藥物的交感神經抑制作用，患者血流動力學穩定。該研究存在以下不足之處：試驗中芬太尼經外周靜脈給藥，缺乏中心靜脈給藥數據；未對嗆咳的嚴重程度進行分層；未能明確納美芬抑制納美芬誘發嗆咳的機制，需要進一步研究。