尼妥珠單抗治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及不良反應分析

孫健達 胡 丹 馮會亭 林晶晶 陳意標 張漢雄 熊 俊

廣東省梅州市人民醫院放療科，廣東梅州 514031

鼻咽癌的發病具有明顯的地域性，在我國及東南亞地區高發，而其中又以我國的華南地區為甚。放化療綜合治療不僅可降低局部區域失敗與遠處失敗的風險，而且可提高無進展生存率及總生存率，因此成為局部區域晚期鼻咽癌患者的標準治療模式，但同時不良反應也顯著增加[1]。如何尋找新的高效低毒的治療方法成為目前研究的熱點。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種細胞表面受體，屬于酪氨酸激酶的ErbB家族，研究表明其在細胞增殖、生存及分化的調節過程中起到關鍵的作用[2]。EGFR在鼻咽癌患者中的表達可高達89.5%[3]，而EGFR的過表達對患者的總生存、無病生存及局部區域控制均產生顯著的不良影響[4]。這提示針對EGFR進行分子靶向治療可能改善患者的預后。尼妥珠單抗為一種人源化EGFR單克隆抗體，多個研究結果顯示尼妥珠單抗在鼻咽癌治療中顯示出良好療效的同時，不良反應無明顯增加[5-9]。本研究旨在通過對尼妥珠單抗聯合放化療治療局部區域晚期鼻咽癌的回顧性分析，以了解尼妥珠單抗的近期療效及不良反應的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年4月～2017年12月我院放療科收治初治病理確診、無遠處轉移的局部區域晚期鼻咽癌患者共44例。納入標準：Ⅲ～Ⅳa期（2008分期）；年齡為18～70歲；初次治療；無放化療禁忌。所有患者均經病理檢查分型為WHO Ⅱ～Ⅲ型，均接受尼妥珠單抗聯合放化療綜合治療。其中男36例，女 8例；中位年齡44歲（范圍24～69歲）；T1～2期17例，T3～4期27例；N0～1期11例，N2～3期33例；Ⅲ期27例，Ⅳa期17例。治療前對患者病情的評估包括癥狀和體征、電子鼻咽鏡檢查、胸部及上腹部CT增強掃描、鼻咽部及頸部MRI增強掃描和ECT骨掃描，部分患者行全身PET/CT檢查。

1.2 治療方法

43例患者接受調強適形放療，1例患者接受容積旋轉調強放療。鼻咽部照射劑量70～74 Gy/33次。有2例患者放療結束時鼻咽病灶殘留，其中1例予以三維適形局部推量6Gy/3F，另外1例予以后裝放療10Gy；有2例患者在放療過程中因機器故障而中斷放療的時間較長，因此在放療結束后按原計劃加放療1次。頸部轉移淋巴結照射劑量70～74 Gy/33次，高危區PTV1照射劑量60～66 Gy/33次，低危區PTV2照射劑量50～54 Gy/28次。43例患者接受1 ～ 4周期以鉑類為基礎的聯合方案新輔助化療，其中1例患者在化療過程中加用重組人血管內皮抑制素治療。有3例患者拒絕行同期化療，共有41例患者接受1～3周期鉑類單藥同期化療。8例患者接受1～3周期以鉑類為基礎的聯合方案輔助化療。放療過程中予以尼妥珠單抗治療（百泰生物藥業有限公司，S20080001），每次200mg，每周1次。2例患者完成6次尼妥珠單抗治療，42例患者完成7次尼妥珠單抗治療。

1.3 療效及毒性評價

放療期間通過每周進行體格檢查，定期復查血常規、血生化及電子鼻咽鏡，了解不良反應的發生情況。放療結束復查電子鼻咽鏡、鼻咽+頸部MRI增強掃描、胸部X線/CT、上腹部彩超/CT，以評價療效。近期療效評價采用實體腫瘤的療效評價標準 RECIST 1.1 版[10]：完全緩解（complete response，CR）：所有靶病灶消失，所有病理淋巴結的短徑均小于10mm；部分緩解（partial response， PR）：靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病進展（progressive disease， PD）：靶病灶直徑之和相對增加至少20%（直徑之和的絕對值增加至少5mm），或出現新的病灶；疾病穩定（stable disease，SD）：靶病灶直徑之和減少的程度沒有達到PR，增加的程度也沒有達到PD。放療相關急性反應評價參考RTOG急性放射損傷分級標準，藥物相關毒性反應采用常用藥物毒性標準V3.0 （CTCAE）進行評價[11]。

1.4 隨訪

對所有患者均進行隨訪。治療后3年內每3個月隨訪一次，第4、5年每半年隨訪一次，以后每年隨訪一次。要求患者到醫院復查，復查項目包括一般體格檢查、血EB-DNA、電子鼻咽鏡、胸部X線、腹部彩超、頸部淋巴結彩超/頸部MRI增強掃描以及鼻咽部MRI增強掃描，必要時行ECT骨掃描及胸腹部CT掃描檢查。沒有回醫院復查的患者進行電話隨訪，建立患者數據庫。隨訪自開始治療之日至2018年7月，隨訪時間為5～37個月，中位隨訪時間為10.5個月。

1.5 統計學方法

采用SPSS25.0軟件進行統計分析，計量資料以中位數表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗，生存率分析采用Kaplan-Meier方法進行計算，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 尼妥珠單抗聯合放化療的近期療效

放 療 結 束 時，鼻 咽 病 灶 CR：79.5%，PR：18.2%，SD：2.3%，客觀緩解率為97.7%。頸部淋巴結CR：83.3%，PR：16.7%，客觀緩解率為100.0%。Ⅲ期及Ⅳa期患者的完全緩解率分別為74.1%及52.9%，差異無統計學意義。全組患者及不同臨床分期患者的近期療效評價詳見表1 ～ 2。

全組患者中無局部復發及頸部淋巴結復發，有3例出現遠處轉移，其中1例患者在治療結束后14月出現右眼眶轉移，并行放化療治療，目前腫瘤穩定；1例患者在治療結束后7個月出現肺、骨、肺門及縱隔淋巴結轉移，另1例患者在治療結束后2個月出現骨轉移，均行姑息化療，目前仍然存活。全組患者中出現1例死亡，該患者在治療結束后3個月出現右側腮腺淋巴結轉移，隨后行挽救性放化療，但最終仍死于腫瘤進展。全組患者1年局部無失敗生存率、區域無失敗生存率、無遠處轉移生存率、無病生存率及總生存率分別為100%、100%、96.3%、94.8%及100%。

表1 44例局部區域晚期鼻咽癌患者近期療效評價[n（%）]

表2 不同臨床分期鼻咽癌患者的近期療效評價[n（%）]

2.2 尼妥珠單抗聯合放化療的不良反應

放療過程中患者的治療耐受性較好，出現的毒副反應較小，主要的不良反應為血液學毒性、口腔黏膜炎、放射性皮膚反應、食欲減退及惡心/嘔吐，大多為1/2級，其中13例（29.5%）出現3/4級不良反應，無痤瘡樣皮疹、輸液反應及治療相關性死亡發生。10例（22.7%）出現3/4級血液學毒性反應，其中有2例患者出現4級血小板下降，予以積極處理后均能恢復，無患者因此而終斷放療。43例（97.7%）出現1/2級口腔黏膜炎，只有1例患者出現3級口腔黏膜炎。沒有患者出現3/4級放射性皮膚反應。

3 討論

EGFR信號傳遞對細胞增殖起到至關重要的作用，同時也參與血管生成、轉移擴散及凋亡抑制等多個對腫瘤進展起重要作用的過程[12]。超過90%的頭頸部腫瘤存在EGFR的過表達，而在多種腫瘤中，EGFR的過表達與較差的預后及治療效果相關[13]。因此針對EGFR進行抑制成為腫瘤治療中的一個關鍵靶點。尼妥珠單抗是一種的人源化EGFR單克隆抗體，研究表明尼妥珠單抗可以增加晚期鼻咽癌對放療的敏感性，具有與放療的協同作用[5]，而放化療加尼妥珠單抗具有比單純放化療更高的腫瘤緩解率[14]。在本研究中，放化療綜合治療聯合尼妥珠單抗治療，可取得較好的近期療效，鼻咽病灶及頸部淋巴結的完全緩解率分別可達79.5%和83.3%，而客觀緩解率更分別可達97.7%和100.0%，1年無病生存率及總生存率分別為94.8%及100%。在本研究中由于部分患者拒絕在治療后3月復查磁共振，因此采用治療結束復查的結果來評價療效，而目前多數文獻報道的是在治療結束后3月或以上才進行療效評價的，這就造成本研究的完全緩解率較其他文獻報道的低。預計隨著隨訪時間的延長，完全緩解率會進一步提高。治療后74.1%的Ⅲ期患者取得完全緩解，而只有52.9%的Ⅳa期患者取得完全緩解，這提示與腫瘤負荷較高的患者相比，中等腫瘤負荷的患者或許能從尼妥珠單抗的治療中獲益更多。如何能從局部區域晚期鼻咽癌患者中篩選出尼妥珠單抗治療的優勢人群值得進一步探討。

目前已有多個研究表明尼妥珠單抗在產生抗腫瘤作用的同時，并沒有出現嚴重的毒性反應，其原因可能跟尼妥珠單抗與EGFR二價結合的特性有關[15]。在本研究中，患者的治療耐受性較好，出現的毒副反應較小，大多為1 ～ 2級，僅有29.5%的患者出現3/4級不良反應，無痤瘡樣皮疹、輸液反應及治療相關性死亡發生，表明尼妥珠單抗加同期放化療并未明顯增加治療的毒副反應。在本研究中有22.7%患者出現3/4級血液學毒性反應，與文獻[16-17]報道的結果相似。但值得注意的是，在本研究中只有2.3%患者出現3級口腔黏膜炎，無患者出現4級口腔黏膜炎，發生率遠低于文獻[16]報道的結果。其原因可能有：（1）本院在靶區勾畫及計劃設計過程中注意對口腔黏膜的保護；（2）患者在放療過程中出現2級口腔黏膜炎時，積極予以口腔黏膜霧化、抗炎、激素及加強營養支持治療等措施，減少嚴重口腔黏膜炎的發生；（3）本研究的病例數較少，可能會導致結果出現偏倚。此外目前多數文獻報道的是尼妥珠單抗治療的近期不良反應發生情況，尚缺乏關于遠期不良反應的報道。因此尼妥珠單抗是否會增加放化療的毒副反應還有待大型隨機對照臨床試驗及長期隨訪以得出最終的結論。

綜上所述，尼妥珠單抗聯合放化療治療局部區域晚期鼻咽癌的緩解率較高，近期療效較好，出現的毒副反應較小，使進一步提高鼻咽癌的治療效果成為可能，有望成為新的鼻咽癌輔助治療方法。