甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶治療對甲狀腺功能亢進患者體質量、脂聯素及血糖水平的影響

劉海蔚，陳道雄，陳開寧，全會標，張華川，莫澤緯，劉歡歡

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是一種甲狀腺激素產生過多，從而導致的代謝亢進以及消化、循環、神經等多個系統興奮的臨床綜合征[1]。臨床主要表現為心悸、失眠、易怒、心煩、易饑、多食、消瘦、多汗、怕熱、腹瀉、女性月經稀少等，同時伴有不同程度的重癥肌無力、周期性麻痹[2]。調查顯示，甲亢多見于女性，可發生于任何年齡段，20～40歲是高發期，占所有甲狀腺疾病的40%左右[3]。甲狀腺激素是一種可以穩定能量以及物質代謝的物質，主要表現為糖、蛋白質以及脂肪合成分解調節，甲狀腺功能亢進會促使體內糖以及脂肪類物質發生代謝性異常，從而引起相關血清生化指標的改變[4]。在甲亢患者治療過程中體質量變化是重要的特證之一，患病時會出現體質量下降，經過治療病情好轉以后體質量會呈現一定程度的增加，也有可能出現過度增加引起肥胖，影響治療效果，故對于甲亢患者治療前后體質量變化的研究具有一定的臨床意義[5]。脂聯素(APN)是一種典型脂肪細胞因子，其水平變化受到多種因素的影響，目前國內外對于甲亢患者治療前后APN水平變化方面的研究報道相對較少。國外相關研究顯示，甲亢患者血清APN水平變化與胰島素抵抗、脂肪、甲狀腺激素以及糖代謝之間的具有較為密切的關系[6]?，F分析甲亢患者APN水平與血糖、血脂的相關性，為甲亢患者的臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2017年1月海南省人民醫院內分泌科門診治療甲亢患者60例作為研究對象(甲亢組)，其中男27例，女33例，年齡20～65(46.89±5.32)歲。選擇同期來我院健康體檢的34例健康人作為健康對照組,男15例,女19例,年齡21～65 (46.35±5.19)歲。所有患者均無腎臟、肝臟疾病，無家族性糖尿病史、高血壓、高脂血癥者，近1個月未服用對腎臟、肝臟以及糖脂代謝有影響的藥物。2組入選者的性別、年齡比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準，且入選者以及家屬知情同意并積極配合本次研究，均簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準： 參考《中國甲狀腺疾病診治指南》中關于甲亢的診斷標準[7]：①具有甲亢的體征和癥狀；②血清甲狀腺濃度升高，促甲狀腺素(TSH)水平降低；③經B型超聲或者觸診證實甲狀腺彌漫性腫大；④眼球突出或者其他相關浸潤性眼征；⑤甲狀腺TSH受體抗體陽性；⑥脛前黏液性水腫。①～③必須滿足，其余條件用于輔助診斷。(2)納入標準：①符合上述甲亢診斷標準者；②基礎代謝率>正常值的20%；③游離甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸>正常值的1倍。(3)排除標準：①合并有嚴重的心肝腎功能障礙者；②伴有甲狀腺病理改變或者其他相關激素紊亂者；③合并有高血壓、糖尿病以及其他器官器質性疾病者；④合并有自身免疫系統疾病者；⑤合并有間歇性精神分裂癥者；⑥依從性差，中途退出者。

1.3 治療方法 患者均口服甲硫咪唑片(北京市燕京藥業有限公司生產)和丙硫氧嘧啶(上海朝暉藥業有限公司)，初始劑量分別為30～45 mg/d和300～450 mg/d，根據病情酌情加減，治療1個月，并隨訪6個月。

1.4 觀察指標與方法 于患者治療前和治療6個月后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心取得血清，冰箱-75℃保存待測。(1)甲狀腺素測定[8]：采用智能放免γ計數儀，通過競爭性放射免疫分析法測定三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)，TSH采用液相非平衡順序競爭放射免疫分析法測定，試劑盒選用三碘甲狀腺原氨酸以及人血清促甲狀腺素放射分析藥盒(濰坊三維生物工程集團有限公司)。(2)血糖檢測：采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)，嚴格按照試劑盒(上海申能德賽診斷技術有限公司)說明書進行操作。(3)血清脂聯素水平測定[9]：以GC-12100γ放射免疫計數器(科大創新股份有限公司)采用ADPN放射免疫試劑盒(天津市天碩生物制品有限公司)測定血清APN水平。(4)血脂：過氧化物酶法測定血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)。(5)體質量：入院時，詢問患者1個月前體質量情況并記錄，隨訪期間記錄患者體質量變化。

2 結 果

2.1 甲狀腺激素水平變化 與治療前比較，治療后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低(P<0.01)。與健康對照組比較，甲亢患者治療后甲狀腺激素水平無明顯變化(P>0.05)，見表1。

表1 健康對照組及甲亢組治療前后甲狀腺激素水平變化

2.2 體質量及血糖代謝水平變化 與治療前比較，治療后甲亢患者體質量增加，血清 FPG以及2 h PG水平降低(P<0.01)；健康對照組和甲亢患者治療后體質量及血糖代謝水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。治療2～4個月后，54例甲亢患者體質量增加至患病前的水平，6例患者體質量超標，體質量變化曲線大概呈現“V”型，變化規律與治療過程中血清FT4、FT3水平下降趨勢相一致，見圖1。

2.3 脂聯素及血脂水平變化 與治療前比較，甲亢患者治療后血清脂聯素及TC、LDL-C水平逐漸降低，血清TG、HDL-C水平逐漸升高(P<0.01)。健康對照組和甲亢患者治療后比較脂聯素及血脂水平無明顯變化(P>0.05)，見表3。

表2 健康對照組及甲亢組治療前后體質量及血糖代謝水平變化

圖1 不同時間甲亢患者體質量及甲狀腺激素變化分析

2.4 相關性分析 甲亢患者血清脂聯素與血清FPG、1 h PG水平均呈正相關(r/P=0.374/0.023、0.869/<0.01)，與 TC、HDL-C、LDL-C之間無相關性(r/P=0.158/0.549、0.187/0.352、0.257/0.163)。

3 討 論

近年，國內外對于甲亢進行了大量的研究，其中其糖脂代謝紊亂之間的相關性被廣泛關注。研究顯示，有50%～60%的患者會出現自身糖耐量降低的現象，部分患者可能會出現高胰島素血癥以及高血糖癥等，嚴重者甚至可達到糖尿病的標準[10]。甲狀腺激素在人體內最常見的生理作用是有助于人類的智力以及體格發育，然而其對脂質以及糖類的代謝、分解以及合成均有不同程度的影響[11]。本研究顯示，甲亢患者的體質量在治療前后主要呈現為“V”形，這可能主要是由于在患者發病時機體骨、肌肉以及脂肪組織的基礎代謝率和合成量減少，久之，使患者的體質量逐漸下降，在經過相應藥物治療后，會一定程度逆轉患者的甲狀腺功能，減少甲狀腺激素的分泌量，從而逐漸降低機體的基礎代謝率，部分患者的基礎代謝率甚至出現低于患病前的情況[12]。至于治療后患者體質量增加所引起體內成分的變化，目前臨床上的觀點不一，一部分認為主要是由于肌肉以及骨組織增加所致，一部分認為是體內脂肪增加引起的，更有甚者認為肌肉先增加，之后脂肪增加所致[13]。

表3 健康對照組及甲亢組治療前后脂聯素及血脂水平變化

由于甲亢患者基本上都伴有一定程度的糖代謝紊亂，發病時體內產生的甲狀腺素可以通過多種途徑促使血糖含量升高[14]：(1)患者患甲亢時，會一定程度增加機體肝葡萄糖的輸出量，高含量的甲狀腺激素對肝糖原的輸出、葡萄糖的產生具有一定的促進作用，升高血糖。(2)外周組織對于葡萄糖的利用消除量降低，這是由于機體內的游離脂肪酸可以通過脂肪酸-葡萄糖循環影響機體對糖的利用，升高血糖。(3)甲亢患者具有較高的基礎代謝率，體內脂肪核蛋白質代謝率升高，糖異生和內生葡萄糖升高，增加血糖含量。(4)還可以通過對糖原合成產生抑制、增加肝糖原分解，升高肝內葡萄糖含量。(5)甲亢患者進食相對較多，FT4可通過刺激腸道增加其對葡萄糖的吸收，FT3可以對小腸刷狀絨毛低親和力轉換系統，從而增加小腸上皮對D-葡萄糖的吸收，升高血糖含量。與治療前比較，治療后甲亢患者血清TSH水平升高，血清FT3和FT4水平降低，這是因為對于甲亢患者而言，在高水平甲狀腺素的作用下，機體對于蛋白質的分解加劇，造成患者肌肉軟組織過多消耗，也會增加對體內脂肪的分解，致使患者體質量減輕。再者高水平甲狀腺素也會加強腺苷環化酶的功能，從而對兒茶酚胺以及生長素等進行激活誘導，進一步促進脂肪的分解，增加脂蛋白酶的活性，加快血清中TG的消除[15]。APN是一種棕色脂肪細胞T37i細胞和脂肪組織細胞分泌的脂肪細胞因子。與治療前比較，治療后甲亢患者體質量增加，血清 FPG以及2 hPG水平逐漸降低，血清脂聯素及TC、LDL-C水平逐漸降低，血清HDL-C水平逐漸升高，這可能是由于甲亢患者體內的過氧化物酶體增殖激活γ受體和甲狀腺激素受體均為核受體，甲狀腺激素可以與過氧化物酶體增殖激活γ受體結合，促進APN的合成分泌，與患者的血糖水平變化呈現相同的趨勢[16]。

綜上所述，甲亢患者治療前后的體質量呈現“V”形變化，且治療后患者的血脂、血糖代謝水平改善明顯，血清脂聯素水平與血糖代謝水平呈現正相關，具有一定的臨床應用價值。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

劉海蔚：設計研究方案，整理分析資料，圖表設計，撰寫論文；陳開寧、陳道雄、全會標：收集資料，修改論文；莫澤瑋：收集整理資料，分析數據，查找參考書籍；張華川、劉歡歡：收集資料