嗜酸性粒細胞筋膜炎5例臨床病理分析并文獻復習

曾艷平，柳胤，解燕春，梁靜靜，盧祖能

嗜酸性粒細胞可累及全身多器官和組織，主要累及皮膚筋膜者稱為嗜酸性粒細胞筋膜炎(eosinophilic fasciitis,EF)，累及肌肉組織稱為嗜酸性粒細胞肌炎，累及多器官組織稱為嗜酸性粒細胞綜合征。嗜酸性粒細胞筋膜炎又稱 Shulman 綜合征，是一種罕見的硬皮病樣疾病，最初于1975年被描述為嗜酸性粒細胞增多和筋膜炎的硬皮病樣改變；其特征是對稱性的肢體腫脹和疼痛，進行性僵硬，筋膜增厚，外周血嗜酸性粒細胞增多，高丙種球蛋白血癥和紅細胞沉降率(ESR)升高[1-2]，肌肉組織可見淋巴細胞、漿細胞浸潤。 此類疾病臨床比較少見，涉及臨床多科室，經常被誤診和漏診。現對我院神經內科確診的5例EF患者進行分析，并復習文獻，總結其臨床和病理等特點，以便增強認識和早期有效地治療，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2017年4月—2018年9月武漢大學人民醫院神經內科診治的嗜酸性粒細胞筋膜炎患者5例。男4例，女1例，年齡14～27(21.6 ± 5.03)歲；發病時間1個月～2年，中位數6個月；急性起病4例，亞急性起病、逐漸進展1例；發病前有精神壓力創傷1例，劇烈活動、勞累病史2例，無特殊病史2例；患者均無家族遺傳史。

1.2 臨床表現 患者主要表現為進展性和對稱性的四肢腫脹、僵硬、疼痛，活動受限，5例患者中均有肢體腫脹僵硬； 累及部位：手3例，足1例，頸部1例；Groove 征3例，關節疼痛3例，肌痛3例，肌無力2例，肌腱攣縮3例。見表1。

1.3 實驗室檢查 患者外周血嗜酸性粒細胞均增高550～2 740(1 344 ± 878.08)個/μl(正常參考值<350 個/μl)，C反應蛋白(CRP)升高3例(正常參考值<8 mg/L)，紅細胞沉降率(ESR)升高4例(正常參考值<21 mm/h)，血清蛋白電泳丙種球蛋白升高2例，正常2例，1例未查(正常參考值10.1%～21.9%)，所有患者肌酸激酶均正常。ENA、ANA、RF等檢查，僅1例患者Jo-1抗體陽性，見表1。

1.4 輔助檢查 患者肌電圖檢查均顯示肌源性損害，即運動單位電位(MUPs)低波幅、短時限多相波。5例患者肌肉MR均表現為T1加權成像受累筋膜增厚， T2加權成像增厚的筋膜呈高信號，增強掃描筋膜明顯強化(圖1)。肘關節背側及前臂尺側皮下軟組織水腫1例。1例患者關節MR還顯示肘關節囊及膝關節囊少量積液，肘及膝部皮下筋膜廣泛水腫，肺部CT顯示少量胸腔積液伴間質性肺病；同時，該患者行骨髓穿刺細胞學檢查，顯示骨髓細胞中嗜酸性粒細胞比例增加，排除其他骨髓異常增生綜合征等。

1.5 病理學檢查 5例患者知情同意后均在相應部位進行開放性手術，獲取全程皮膚、筋膜和肌肉連續性標本：肱二頭肌1例，脛骨前肌及皮膚筋膜2例，肱橈肌及皮膚筋膜2例，腓腸肌及皮膚筋膜1例(其中1例患者行了2次不同部位活檢),進行病理組織學檢查。5例患者筋膜組織可見纖維化伴淋巴細胞、漿細胞浸潤，肌束膜和/或肌內膜可見淋巴細胞、漿細胞浸潤4例，筋膜組織中可見嗜酸性粒細胞浸潤2例；炎性細胞浸潤組織中酸性磷酸酶活性明顯增加；筋膜CD15免疫組化染色示嗜酸性粒細胞呈弱陽性1例(圖2見插頁Ⅰ)。

圖1 患者肌肉MR圖像。患者雙側小腿肌肉MR平掃T2WI可見深筋膜增厚，呈高信號(如箭頭所示)

1.6 診斷與鑒別診斷 目前嗜酸性粒細胞筋膜炎診斷無統一標準，主要依靠典型的臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和病理表現綜合診斷。2014年 Pinal-Fernandez 等[1]提出了EF的診斷標準，其中包括2 條主要標準、5 條次要標準及排除標準。主要標準包括：(1)對稱或非對稱性，彌漫性(四肢、軀干和腹部)或局限性(四肢)的皮膚及皮下組織腫脹、硬化和增厚；(2)筋膜增厚伴隨淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，伴或不伴嗜酸性粒細胞浸潤。次要標準包括：(1)外周血嗜酸性粒細胞增多>0.5×109/L；(2)丙種球蛋白>1.5 g/L；(3)肌無力和/或醛縮酶水平升高；(4)Groove 征和/或橘皮征；(5)MR的T2加權成像受累筋膜呈高信號。

表1 嗜酸性粒細胞筋膜炎患者的臨床表現和實驗室檢查結果

滿足以上2條主要標準，或1條主要標準加2條次要標準，同時排除系統性硬化癥即可診斷為EF。2017年Jinnin等[2]提出了新的診斷標準和疾病嚴重程度評估，其包括1條主要標準和2條次要標準。主要標準：四肢對稱性板狀樣硬化，而無雷諾現象，同時排除系統性硬化癥。次要標準包括：(1)皮膚筋膜活組織檢查顯示皮下結締組織纖維化，筋膜增厚，嗜酸性粒細胞和單核細胞浸潤；(2)MR顯示筋膜增厚。滿足以上主要標準加1條或2條次要標準即可診斷EF。EF嚴重程度分類:關節攣縮(上下肢)各1分，運動受限(上下肢)各1分， 皮疹擴張和惡化(癥狀的進展)1分。總分5分，≥2分視為嚴重。本組5例患者均滿足上述Pinal-Fernandez 和Jinnin嗜酸性粒細胞的診斷標準。本組按照Jinnin疾病嚴重分類，嚴重者3例。

1.7 治療與轉歸 5例患者都采取了一線激素治療，糖皮質激素起始劑量多為 1 mg·kg-1·d-1口服，2周后復查，所有患者嗜酸性粒細胞均有一定程度下降，并且肢體僵硬、腫脹、疼痛癥狀有所好轉，同時下蹲幅度較前增大。3個月后復查癥狀基本消失3例,強的松片逐漸減量至癥狀完全消失后停藥；1例病程較長并伴有明顯跟腱攣縮和肌無力患者，1年隨訪癥狀明顯改善，但仍感輕微肌無力，繼續口服激素(強的松片20 mg/d)隨訪中；1例累及多漿膜腔積液和肺間質病變患者激素治療隨訪6個月后，肢體僵硬改善不明顯，加用免疫抑制劑硫唑嘌呤，1年后復查實驗室指標正常，積液消失，肢體僵硬、腫脹感明顯好轉，但仍有輕微的肢體僵硬腫脹感，繼續隨訪中。

2 討 論

嗜酸性粒細胞筋膜炎(EF)是一種少見的結締組織病，1974年由 Shulman 首次報告，又稱 Shulman 綜合征，以筋膜彌漫性腫脹、硬化為特點。

該病發病年齡范圍很廣，多見40～50歲，也有嬰幼兒及老年人發病的報道[3]，本組患者均較年輕。EF無性別差異[4]，有研究報道男性占31%～63%[5-6]。EF 多為急性或亞急性起病， EF的病因和發病機制目前尚不清楚。 研究表明EF患者因體內增多的IL-5促使嗜酸性粒細胞滲入筋膜并局部脫粒，導致陽離子顆粒蛋白的釋放和組織積累，具有毒性和潛在的纖維化特性[7]。 強烈的體力活動、創傷(包括身體或精神)、血液系統疾病、傳染病、自身免疫性疾病、化學化合物、藥物、腫瘤、輻射和物理因素被認為具有致病作用[1]。研究報道28%的EF患者(8/29)在疾病發作前經歷過創傷或進行劇烈運動[5]。本組有強烈體力活動2例，說明創傷或劇烈運動在該病的發生發展中起著至關重要的作用。Thomson等[8]發現姐弟共患病例中有相同的人類白細胞抗原 (HLA)-A、B及DR、DQ抗原，考慮EF與遺傳因素有關。 Jyothi 等[9]還報道了 1 例因蟻蟲叮咬導致的 EF。

EF的主要臨床表現為進展性和對稱性的四肢腫脹、僵硬、疼痛、活動受限、Groove征、橘皮征。 Lebeaux等[4]報道，53%的EF患者出現Groove征。 Lakhanpal等[10]報道21%EF患者有橘皮征。 本組3例患者出現了Groove征。 此外，軀干或頸部也可能受到影響，當軀干出現癥狀時可能發生了難治性纖維化。 皮膚硬化后發生關節攣縮，約占所有EF患者的50% ，本組肌腱攣縮3例。王穎芳等[11]收集文獻58例EF，累及四肢35例(60.3%)，同時累及四肢和軀干者21 例(36.2%)，僅累及軀干者2 例(3.4%)，累及頸面部1例；本組5例患者均累及四肢，其中合并頸部受累1例，由此可見四肢受累者居多。 Lebeaux等[4]發現26%患者體質量減輕，本組1例病程最長者出現了體質量減輕。骨骼肌癥狀在EF中也很常見，例如肌無力、肌痛和關節痛； 本組所有患者均出現肌無力、肌痛、關節痛中的1～3種癥狀，肌電圖均顯示肌源性損害，遠高于既往研究報道，可能與這些患者為神經內科行肌電圖篩查異常的患者有關。內臟受累較少，但胸腔積液、限制性肺病、心臟及腎臟受累曾均有報道[12-14]，本組1例患者出現了關節腔積液、胸腔積液和間質性肺病，可能與嗜酸性粒細胞浸潤多器官有關。

外周血嗜酸性粒細胞增多是EF中最具特征性的實驗室表現， 它存在于60%～90%的患者中，但不是EF診斷必需，與疾病嚴重程度也無關，本組患者均增高，但增高的程度與疾病研究程度無相關性，與既往報道相符。 其他實驗室檢查結果，包括高丙種球蛋白血癥、ESR和CRP，都是炎性反應標志物，指標陽性表明有炎性反應活動，也不是診斷必須。 而且，血清肌酸激酶很少升高，如升高可能反映中度肌肉受累[4，10]。本組雖骨骼肌均有受累，肌電圖肌源性損害，但肌酸激酶均正常，說明可能肌肉僅輕度受累，并且肌肉活檢也證實無明顯肌細胞變性、增生和壞死。

本組患者MR均表現為T1加權成像受累筋膜增厚， T2加權成像呈高信號，增強掃描增厚的筋膜明顯強化，與文獻研究一致[15]。PET檢查可顯示筋膜攝取氟脫氧葡萄糖，但由于昂高的費用，目前臨床應用其診斷EF較少，但可排除潛在的實體腫瘤[16]。此外，文獻報道超聲檢查可發現筋膜增厚，筋膜和肌肉的回聲增強[17]。章若畫等[18]研究表明，用22MHz超聲B-掃描系統(DUB)在治療前、后評定皮損特征，操作簡單，對患者創傷小，且也符合臨床評分結果，值得臨床醫生選擇。但從上述Pinal-Fernandez和Jinnin診斷標準看，MR作為影像學檢查首選，并且 MR還是指導活檢的最好方法，建議如考慮EF，有條件下最好行MR檢查。

肌電圖檢查并不是必需，當患者有骨骼肌癥狀體征時可行肌電圖檢查。Lakhanpal等[11]報道73%患者EMG檢查發生了非特異性改變。 在另一項研究中，對6例患者進行了肌電圖檢查，只有1次檢查結果異常，顯示雙側腕管綜合征[19]，可能因為筋膜水腫、肌腱滑膜增生而引起的局部神經卡壓。 本組肌電圖檢查均顯示肌源性損害，這在文獻中很少報道。

開放性全程皮膚、筋膜和肌肉活檢是診斷EF的金標準，本組5例患者均進行了組織活檢，表現為筋膜增厚，皮下組織包括脂肪、筋膜，甚至肌肉有淋巴細胞浸潤。有2例患者可見到嗜酸性粒細胞。雖嗜酸性粒細胞是本病的特征性表現，但嗜酸性粒細胞并不常見，它的出現與疾病的病程相關，多出現在疾病早期，發展到纖維硬化期后，嗜酸性粒細胞常缺失[20-21]。

另外，其他檢查包括骨髓穿刺、胸部CT、心臟及腹部超聲等，均根據患者的癥狀體征進行鑒別診斷來篩選。必須與其他結締組織病、炎性反應、腫瘤等鑒別。EF疾病早期行骨髓穿刺細胞學檢查，可見各階段嗜酸性粒細胞增多。本組僅1例患者行骨髓穿刺檢查，顯示嗜酸性粒細胞增多，排除血液系統疾病。

EF一般預后良好，激素為一線治療手段。據報道53%～67%的患者對皮質類固醇有部分至完全敏感[4-5，11]，接受甲基強的松龍沖擊治療的患者更有可能達到完全緩解。對于難治性或對激素不敏感性EF，可選擇免疫抑制藥物[4]。 文獻報道靜脈注射免疫球蛋白、使用生物制劑英夫利西單抗及光化學治療等有效[22-24]。

嗜酸性粒細胞筋膜炎是少見病，患者會就診多個科室，臨床上對該病的認識也存在一定的困難，該病的診斷主要依靠臨床表現、實驗室檢查、影像和病理表現。早期診斷和及時治療患者預后相對較好。因此，各科醫生提高對該病的認識相當重要。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

曾艷平：進行資料收集整理，撰寫論文、審核論文；柳胤、解燕春：資料分析；梁靜靜、盧祖能：論文修改