抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病療效Meta分析

劉 杰 余 躍

迄今，國際上對難治性胃食管反流病（rGERD）的定義尚沒有一致意見。國外有學者認為，每日服用PPI未見顯著療效即可視為rGERD[1]。我國胃食管反流病共識意見將難治性胃食管反流病定義為：采用雙倍劑量的質子泵抑制劑治療8～12周后，燒心和（或）反酸等癥狀無明顯改善[2]。目前，盡管針對rGERD患者出現了許多新的非藥物治療手段[3]，但仍以藥物治療為主，其中在常規治療的基礎上加用抗抑郁療法，例如：5-HT再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、心理干預等得到越來越多的學者認可。本研究收集國內外報道的關于抗抑郁輔助治療rGERD的隨機對照試驗，提取相關數據并進行Meta分析，以評價抗抑郁治療對rGERD的療效和安全性，為rGERD的臨床治療提供一定的理論基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻收集與篩選 聯合使用主題詞和關鍵詞進行檢索，中文檢索詞：“難治性胃食管反流病、難治性胃食管反流、抗抑郁、氟哌噻噸美利曲辛、黛力新、丙咪嗪、氯米帕明、阿米替林、舍曲林、帕羅西汀、文拉法辛、米氮平、西酞普蘭、隨機對照試驗”，英文檢索詞：“refractory gastroesophageal reflux disease,refractory gastro-oesophageal reflux disease,rGERD,antidepressive agent, antidepressant,flupentixol - melitracen, deanxit, imipramine,clomipramine, amitriptyline, sertraline, paroxetine,venlafaxine, mirtazapine, citalopram, randomized controlled trial, RCT”，在PubMed、中國期刊網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普信息資源系統（VIP）和萬方數據庫中進行檢索。各數據庫檢索時間均為從建庫至2018年11月，同時人工檢索相關論著和綜述的參考文獻，確定無檢漏，并對文獻發表的關于抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的隨機對照試驗進行統計分析。

1.2 文獻納入與排除標準 ①納入標準：各數據庫自建庫至2018年11月公開發表的關于抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的隨機對照試驗；研究對象為臨床確診為rGERD患者；各文獻須提供精確的綜合統計指標：樣本量（Total）、事件例數（Events）、均數（Mean）、標準誤（SD）；文獻有明確的結局觀察指標：如焦慮、抑郁量表等；實驗組干預措施為抗抑郁聯合常規治療，對照組為常規治療。②排除標準：未設置對照組的研究；研究類型為非隨機對照試驗；文獻數據不完整；重復報道的文獻；沒有明確的結局觀察指標。

1.3 文獻質量評價與數據提取 由兩名研究員獨立根據上述納入標準和排除標準進行文獻篩選，意見不一致時向第三方咨詢并協商解決。對納入文獻的方法學質量使用Cochrane Handbook 5.10評價標準進行評價，評級的內容包括：隨機分配方法是否正確、是否實施分配隱藏、是否采用盲法、數據結果是否完整、是否存在選擇性報告偏倚、是否存在其他偏倚等。同時采用改良Jadad評分評價納入文獻的質量，≥1分則認為該文獻質量可接受，即納入本次Meta分析。

1.4 統計學方法 ①異質性檢驗：采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.20軟件進行Meta分析。療效和安全性效應量采用分類資料分析統計量相對危險度（relative risk，RR）進行合并，焦慮和抑郁量表采用連續變量分析統計量標準均數差（SMD）進行合并。采用Q檢驗和I2檢驗對納入本次Meta分析的各項研究進行異質性分析，若P＞0.10且I2＜50%，則認為各研究間無異質性，選用固定效應模型；否則選用隨機效應模型進行RR和SMD的合并。②敏感性分析：此次敏感性分析包括剔除最小權重的研究后Meta分析的結論有無明顯變化；按研究質量評價標準從納入的文獻中剔除質量差的文獻后重新進行Meta分析的結論有無明顯變化。③亞組分析：根據納入各研究的治療療程不同采用亞組分析。④發表偏倚：采用Stata 11.0統計軟件進行漏斗圖的制作，并利用Egger's test檢驗發表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 從5個數據庫中共檢索到576篇相關文獻，嚴格按照納入和排除標準進行篩選，最終納入14項病例對照研究，其中12項研究報道了抗抑郁聯合常規治療的療效，7項研究報道了治療過程中的不良反應；13項研究采用焦慮量表對治療結局進行評價，12項研究采用抑郁量表進行評價。納入文獻具體情況見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 異質性檢驗與合并效應分析結果 抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性的異質性檢驗結果分別為（χ2=7.80，P=0.73）、（χ2=2.98，P=0.81），I2均為0，因此認為各研究間異質性較小，故應用固定效應模型進行分析：抗抑郁聯合常規治療組的療效合并值為[RR=1.34，95%CI（1.26，1.42）；P＜0.01]，抗抑郁聯合常規治療組的不良反應發生率合并值為[RR=1.55，95%CI（1.01，2.38）；P=0.05]；焦慮量表和抑郁量表的標準均數差SMD及95%置信區間CI分別為[SMD=-1.69，95%CI（-2.28，-1.10）；P＜0.01]、[SMD=-1.67，95%CI（-2.35，-0.98）；P＜0.01]。根據合并結果說明：抗抑郁聯合常規治療組的治療有效率顯著高于對照組，不良反應發生率與對照組相比差異無統計學意義，焦慮量表和抑郁量表與對照組相比差異有統計學意義。抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效和不良反應森林圖見圖1、2；抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的焦慮量表和抑郁量表森林圖見圖3、4。

2.2.2 敏感性分析 剔除最小權重的研究后，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性合并效應量分析結果RR及95%CI分別為[RR=1.32，95%CI（1.25，1.40）；P＜0.01]、[RR=1.49，95%CI（0.96，2.31）；P=0.07]。剔除質量差的文獻后，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性合并效應量分析結果RR及95%CI分別為[RR=1.33，95%CI（1.24，1.44）；P＜0.01]、[RR=1.90，95%CI（1.12，3.24）；P=0.06]，均與剔除前相差不大，提示本次Meta分析合并后得到的結果穩定性較好。

2.2.3 亞組分析 根據納入各研究的治療療程不同采用亞組分析，6項研究[4～8,16]的治療療程為8周，7項 研究[4,9～12,14～15]的治療療 程 為4周，抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效合并效應量分析結果RR及95%CI分別為[RR=1.30，95%CI（1.12，1.39）；P＜0.01]、[RR=1.32，95%CI（1.23，1.42）；P＜0.01]，提示抗抑郁治療8周與4周均能得到顯著的療效。

2.2.4 發表偏倚分析結果 漏斗圖顯示各點分布均勻，左右對稱。通過Egger's test檢驗抗抑郁治療對難治性胃食管反流病的療效和安全性，結果均提示無發表偏倚（P＞0.05），研究結果可信。見圖5、6。

注：圖1：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效森林圖；圖2：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應森林圖；圖3：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的焦慮量表森林圖；圖4：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的抑郁量表森林圖；圖5：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效漏斗圖；圖6：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應漏斗圖。

注：圖5：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的療效漏斗圖；圖6：抗抑郁輔助治療難治性胃食管反流病的不良反應漏斗圖。

3 討 論

近年來，GERD發病率逐漸上升，已成為常見的慢性疾病之一，而超過30%的GERD患者的癥狀不能通過常規用藥得到緩解，表現為rGERD[1]。Chen等[18]對438例rGERD患者的心理健康狀況進行調查，結果表明rGERD患者在焦慮、抑郁、偏執、神經質4個方面與對照組相比有顯著性差異，可見rGERD患者通常伴有嚴重程度不等的焦慮和抑郁狀態，其心理健康應得到社會廣泛關注。本次Meta研究通過對納入的14項隨機對照試驗進行合并效應分析，結果表明：抗抑郁聯合常規治療可以使rGERD患者的癥狀得到有效的改善，而抗抑郁聯合常規治療組的不良反應發生率與對照組相比無統計學差異，且抗抑郁治療可以顯著緩解rGERD患者的焦慮和抑郁狀態。張玫等[5]通過對rGERD患者進行心理疏導輔以護理人員與家庭的支持治療，結果表明心理干預組的療效顯著優于對照組。楊德生等[10]對140例難治性胃食管反流病患者進行藥物抗抑郁治療，同樣發現其療效顯著優于對照組。因此，對伴有精神癥狀的患者輔以抗抑郁治療往往可以得到更好的治療效果。

rGERD的發病機制復雜，其中精神心理因素與rGERD的發生發展密切相關。精神心理因素可以通過神經內分泌網絡來調控胃腸道功能，主要包括：調節內臟敏感性、影響胃腸道分泌功能、調整胃腸道動力、改變消化道膜血流量。慢性焦慮、抑郁狀態可通過腦-腸軸的反饋作用，經神經內分泌途徑降低食管和胃的蠕動能力，使其清除力下降；此外，還可以改變食管黏膜的敏感性引起食管感受閾值降低，使得患者對低強度食管內刺激反應性增強，因此精神心理因素參與rGERD的形成及癥狀的產生。而抗抑郁藥物可以降低食管的敏感性，有效緩解食管的高敏感狀態，減輕患者的燒心、反酸、胸骨后不適等癥狀，往往可以起到事半功倍的效果。一項試驗結果顯示：丙咪嗪用于治療rGERD，可以顯著降低患者的反流癥狀、提高生活質量，且不良反應與對照組相似[19]。Yang XY等[4]將黛力新用于輔助治療rGERD，發現治療4周后有效率顯著高于對照組，且無明顯不良反應，也證實了抗抑郁輔助治療rGERD的有效性和安全性。

焦慮、抑郁等精神心理異常和rGERD之間的作用可能是相互的，精神心理因素參與rGERD的形成，而rGERD又能夠促進抑郁、焦慮等精神心理障礙的發生，如此形成惡性循環。因此，對伴有焦慮、抑郁等精神心理異常的rGERD患者更應關注其精神心理狀態，并對其焦慮、抑郁癥狀進行積極治療。通過本研究可以發現抗抑郁輔助常規治療可以使rGERD患者的臨床癥狀得到有效的改善，并顯著緩解rGERD患者的焦慮和抑郁狀態。