大連市體檢人群總膽固醇、甘油三酯及其動態變化與代謝綜合征關系的研究

李 孟 陳芳芳 宋桂榮 孫宏鴿 王曉蓉 劉 穎 范永君 劉啟貴△

1.大連醫科大學公共衛生學院衛生統計學教研室(116044) 2.大連醫科大學附屬第二醫院體檢中心

【提 要】 目的 探討總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的基線水平及動態變化對代謝綜合征(MS)發生的影響,為制定有針對性的預防控制措施提供科學依據。方法 選取2010年3月至2016年4月于大連醫科大學附屬第二醫院進行健康體檢的10858名體檢人員為研究對象,采用SPSS 22.0軟件進行χ2檢驗和秩和檢驗,使用R語言分別建立經典COX模型與聯合模型。結果 MS的累積發病率為18.56%,男性(30.33%)高于女性(12.68%),差異有統計學意義(χ2=206.18,P<0.05)。經典COX模型結果顯示,基線TC每增加1個單位,發生MS的危險性增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24);基線TG的自然對數轉換值(LTG)每增加1個單位,發生MS的危險性增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54)。Joint Model結果顯示,TC在縱向上每增加1個單位,發生MS的危險性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35);LTG縱向增加1個單位,發生MS的危險性就增加5.69倍(95%CI:4.08～7.81)。結論 在體檢或臨床中,醫護人員不僅需要關注個體TC和TG指標水平的基線水平,應當更加注意個體TC和TG在縱向上的升高,減少甚至避免MS的發生。

血脂是血液中各種脂類物質的總稱,其主要成分是總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)。血脂異常與代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)的發生關系密切。MS是肥胖、高血糖或血糖調節受損、血壓升高以及血脂異常等聚集發生、嚴重影響機體健康的一組臨床征候群,是一組在代謝上相互關聯的危險因素的組合[1-2]。MS明顯增加心血管疾病、糖尿病[3]和慢性腎臟疾病[4]等疾病的發病風險及死亡危險,危害人類的健康。以往TC、TG與MS關系的流行病學研究多為基于橫斷面的數據,報道其基線水平與MS的相關性,缺乏基于大樣本縱向健康隊列的長期觀察分析結果。故本研究應用線性混合效應模型(LME)和COX模型的聯合模型(Joint Model)準確分析TC、TG指標基線水平和動態變化與MS發生的關聯以及不同測量時間點之間指標值的聯系,更具有實際意義,為早期更有效地預防或延緩MS的發生與發展提供更全面的科學依據。

對象與方法

1.對象 選取2010年3月至2016年4月于大連醫科大學附屬第二醫院進行健康體檢的10858名體檢人員為研究對象。納入標準:(1)無心血管疾病、糖尿病、肝臟疾病及腎臟疾病既往史者;(2)基線無MS者;(3)基線資料[TC、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和TG] 無缺失者。基線TC水平及MS代謝組分:身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和TG 等水平無缺失者。排除標準:未進行體檢隨訪者和因TC水平以及MS相關診斷信息缺失而導致失訪者。體檢隨訪期間發生MS者,終止隨訪,并剔除隨訪終止以后的數據。研究項目通過大連醫科大學附屬第二醫院倫理委員會批準,所有調查對象均知情同意。

2.方法 采用標準方法進行身高和體重的測量,并計算體質指數(BMI),BMI=體重/身高2(kg/m2)。SBP和DBP的測量采用健太郎HBP-9020型電子血壓計(日本歐姆龍集團),取坐位,第一次測量血壓正常者,記錄此次血壓值為該體檢者血壓值;第一次測量血壓值異常者,在休息20分鐘后重新測量,并取兩次測量的最小值為該體檢者血壓值。受檢者均空腹10 h以上,抽取肘靜脈血10ml,采用德靈Dimension Xpand Plus型全自動生化分析儀(德國西門子公司)進行FPG、TC、TG、HDL-C等水平的測定,操作按說明書進行。

3.MS診斷標準 本研究采用2009年國際糖尿病聯盟(IDF)和美國心臟協會(AHA)、國立心肺和血液研究所(NKLBI)就MS的定義發表的新的聯合聲明[5],具備以下3項或更多者定義為MS:(1)腹型肥胖:根據腰圍診斷。不同國家、地區和種族有各自特定的數值,但由于健康體檢項目的限制,本研究并未測量腰圍,采用與腰圍密切相關且適合中國人的BMI≥25.0kg/m2替代[6-7];(2)高TG血癥:TG≥1.7mmol/L,或已經進行針對此項血脂異常的治療;(3)低HDL-C血癥:HDL-C<1.0mmo/L(男性)或<1.3mmol/L(女性),或已經進行針對此項血脂異常的治療;(4)血壓升高:SBP≥130mmHg和(或)DBP≥85mmHg,或已經診斷為高血壓并開始治療;(5)FPG≥5.6mmol/L或已經診斷為2型糖尿病并開始治療。體檢隨訪期間發生MS者,終止隨訪。

4.模型的建立與篩選 將LME模型與經典COX回歸模型的Joint Model通過關聯系數聯合起來,可同時分析隨時間變化的縱向數據對生存危險函數的影響[8]。應模型擬合對稱分布要求,對TG進行自然對數轉換后得其對數值,即LTG。模型基本結構[9]如下:

yij=mi(t)+εij=b00+u0i+∑(b10+u1i)tij+εij

hi{t|Mi(t),xi}=h0(t)exp{∑βixi+αmi(t)}

yij表示TC或LTG觀測值,i為個體序號,j為隨訪時間點;mi(t)為yij試圖近似的真實度量值;b00是平均截距,即當t取0時,所有y的總平均估計值,u0i為隨機變量,表示個體i的y之平均估計值與總均數的離差值,反映了個體i對y的隨機效應;b10為t的固定效應估計值,u1i表示每個個體其自身的斜率估計,反映了每個個體間對y的效應的不同;εij表示隨機誤差,滿足εij～N(0,σ2);b00和b10為模型的固定效應部分,u0i、u1i和εij為模型的隨機效應部分;Mi(t)表示mi在t時刻之前的水平;ho(t)表示基線風險函數;βi為xi的偏回歸系數,表示基線水平對風險函數的影響;α為LME模型與COX模型之間的關聯系數,表示mi(t)變化對hi(t)的影響。

首先,建立LME模型,以TC(或LTG)為因變量,時間間隔(每一次體檢時間與首次體檢時間的間隔)、年齡(中心化基線年齡)、性別、時間間隔:年齡(“:”表示交互作用)、時間間隔:性別、年齡:性別為自變量,基于后退的極大似然法篩選自變量的思想,逐步剔除模型中無統計學意義的自變量,選出赤池信息量準則(AIC)值最小且模型中自變量均有統計學意義(P<0.05)的LME模型。

其次,建立Joint Model,Joint Model的子模型-COX模型部分以疾病狀態、隨訪年限為因變量,基線TC(或基線LTG)、年齡、性別為自變量,聯合上述LME模型,依據向后逐步回歸法的思想,最終選出兩個子模型的自變量均有統計學意義(P<0.05)且AIC值最小的Joint Model。

5.統計學分析 采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計數資料用構成比或率表示,組間比較用卡方檢驗。對于不滿足正態分布的計量資料,用中位數和四分位數間距描述,組間比較用秩和檢驗;采用R3.2.3軟件(JM程序包)分別建立經典COX模型與Joint Model。

結果

1.基本描述 2010年3月基線時參加體檢者共10858人。根據納入標準,排除有心血管疾病、糖尿病、嚴重肝臟疾病及腎臟疾病既往史者1676例,排除患有MS者2409例,排除MS代謝組分缺失者701例,共有6072名研究對象納入隨訪研究。根據排除標準,排除僅有基線數據未進行體檢隨訪者1342人和因TC水平以及MS相關診斷信息缺失而導致失訪者226人(缺失率為3.72%),最終4504人納入本研究分析。其中男性1500人(33.30%),女性3004人(66.70%),年齡在19～80歲,中位年齡為37歲,40歲以下的男性占男性體檢人群的45.47%,而60歲以上的男性僅占5.60%;40歲以下的女性占女性體檢人群的的63.72%,60歲以上的女性僅占2.63%。

首先對基線資料完整的隨訪隊列人群(6072人)與最終納入分析人群(4504人)的基線特征水平進行了統計學分析,分析人群年齡、性別及MS組分變量水平均與進入隨訪隊列人群差異無統計學意義,說明該分析人群無偏性,可以代表隊列人群。中位隨訪年限為2.0(1.0,4.0)年。隨訪期間MS的累積發病率為18.56%(836/4504),其中,男性為30.33%(455/1500),女性為12.68%(381/3004),見表1。

表1 2010-2016年健康體檢人群MS累積發病率

*:MS.代謝綜合征。

男性MS的累積發病率隨年齡的增加呈緩慢上升趨勢,對其進行線性趨勢檢驗差異無統計學意義(χ2值為3.23,P=0.072);女性MS的累積發病率隨年齡增長呈明顯升高趨勢,且在≥60歲年齡組呈現跳躍性升高,差異有統計學意義(χ2值為71.94,P<0.05);≥60歲年齡組分別與<30、30～39、40～49和50～59歲年齡組之間的比較差異均有統計學意義(χ2值分別為65.12、57.75、47.98和20.52,P<0.01)。

2. COX回歸模型分析 經后退的極大似然法篩選,影響MS發病有統計學意義的自變量有年齡、性別和基線TC,基線TC每增加1個單位,發生MS的危險性就增加0.14倍(95%CI:0.05～0.24),見表2。

表2 基線TC與MS關系的COX回歸模型結果

*:TC.總膽固醇;MS.代謝綜合征;AIC:12658.01

經后退的極大似然法篩選,影響MS發病的有統計學意義的自變量有年齡、性別和基線LTG,基線LTG每增加1個單位,發生MS危險性的就增加2.02倍(95%CI:1.58～2.54),見表3。

表3 基線LTG與MS關系的COX回歸模型結果

*:LTG.取對數值的甘油三酯;MS.代謝綜合征;AIC:12496.34

3.Joint Model結果

(1)TC的Joint Model分析 縱向LME模型部分最終引入的變量如下:時間間隔、年齡、年齡:性別,同時考慮了截距與時間間隔斜率的隨機效應;COX模型部分引入的變量有年齡、性別、TC的縱向變化。

在COX 回歸部分顯示基線年齡每增加1歲發生MS的危險性增加0.01倍(95%CI:0.01～0.02);男性發生MS的危險性是女性的2.93倍(95%CI:2.55～3.37);聯合兩個模型結果顯示,關聯系數α有統計學意義(P<0.05),它表示TC的縱向變化與MS發生之間存在聯系,TC縱向每增加1個單位,發生MS的危險性就增加0.21倍(95%CI:0.09～0.35),見表4。

表4 TC的動態變化與MS發病關系的Joint Model結果

*:TC.總膽固醇;MS.代謝綜合征;AIC:24867.83

(2)TG的Joint Model 分析 縱向LME模型部分最終引入的變量如下:時間間隔、年齡、性別、時間間隔:年齡、年齡:性別,同時考慮了截距與時間間隔斜率的隨機效應;COX模型部分引入的變量有年齡、性別、LTG的縱向變化。

在COX回歸部分,基線年齡每增加1歲發生MS的危險性就增加0.01倍;男性發生MS的危險性是女性的1.96倍。關聯系數α表示LTG在縱向水平每增加1個單位,發生MS的危險性就增加5.69倍,見表5。

表5 LTG的動態變化與MS發病關系的Joint Model 結果

*:LTG.取對數值的甘油三酯;MS.代謝綜合征;AIC:12131.64

討論

健康體檢人群的MS累積發病率為18.56%,低于國內外的一些調查結果[10-11],可能原因是:(1)本研究體檢人群女性多于男性,且年齡多為50歲以下(93.59%);(2)本研究人群隨訪時間較短,大多為2～3年;(3)MS診斷標準與其他研究也不盡相同。MS發病率隨著年齡增大呈現逐漸升高的趨勢,與國內外研究[12-13]結果一致。

TC、TG指標作為健康體檢常規檢查項目,是評價血脂代謝水平的常用指標,對MS的發生具有重大影響。目前已有很多的流行病學研究揭示了TC、TG與MS的關聯。隨著人們對TC、TG水平不斷的深入研究,發現TC、TG不僅影響MS發生,而且與MS組分內的危險因素高血壓[14]、高血糖[15]及肥胖[16]有密切關系。

TC、TG水平的增高引起MS發生的機制還不是很清楚。普遍認為胰島素抵抗(IR)為MS主要的病理生理基礎,是其中心環節[17]。IR還可導致鈉潴留和血管收縮,引起血壓升高[18]。有研究表明,血脂水平如游離脂肪酸(FFA)和TC的升高是IR發生的主要原因[19]?？赡躎C、TG水平的升高從多方面引發IR[20]。IR又可抑制TG脂解,同時在胰島素異常作用下減少TG清除,促使血液中TG含量增加。如此一來,IR和TC、TG兩指標就有了相互作用與影響。另外,TG合成增多還容易造成脂肪細胞肥大增生而導致肥胖;血脂的增高與IR、肥胖、高血壓的合并存在,相互聯系、互為因果的惡性循環[21]促進了MS的發生。

本研究采用的經典COX回歸模型分析結果顯示,基線TC和LTG每增加1個單位時,發生MS的危險性就分別增加0.14倍和2.02倍,即基線TC和LTG水平高者,MS發病風險高,與其他研究者的結論[22-23]相似。在Joint Model中,考慮了縱向TC和LTG變化與MS發生的關聯時,基線TC和LTG對MS發生的影響無統計學意義,最終不被保留在模型中,模型結果顯示了TC和LTG的縱向變化對MS發生風險的影響,個體TC水平縱向上每增加1個單位,發生MS的危險性就增加0.21倍;個體LTG在縱向上每增加1個單位,發生MS的危險性增加5.69倍?？梢?相較TC、TG基線水平對MS的影響,TC、TG在縱向水平的增加與MS的關聯性更強,這是以往研究沒有得到的結果。所以Joint Model的結果提示我們,TC、TG縱向水平上增加對于增大MS發生的危險性高于基線水平的影響,這就要我們更新理念,在實際生活中不應僅根據其橫斷面水平的高低來說明問題,更應關注其動態變化,當出現持續增高時,應及時改變生活行為,以保證健康。

在日常生活中定期檢查血脂水平,更多地關注這些指標的動態變化,有助于MS高危人群的篩選,早期發現并積極制定相應的措施,控制這些指標的持續增長,可有效降低MS的發生風險或是延遲甚至逆轉MS的發生,以實現慢性病的早期預防,進而促進居民的健康水平。