慢性阻塞性肺疾病患者中瘦素水平與其預后的關系

步 睿 黃淑君 張 新 劉立杰 梁 蕊

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)通常與心力衰竭有關，COPD患者發生心力衰竭的風險比未患COPD的患者高4.5倍，且合并肺動脈高壓提示預后較差，右心功能下降是肺動脈高壓預后不良的有效指標，即使在積極的藥物治療的情況下，心臟指數和RV射血分數下降也與病死率升高有關[1]。血漿BNP水平在評估COPD合并心力衰竭方面具有較高的準確性，臨床上可以通過B型利鈉肽等生物學標志物來判斷COPD患者是否患有心力衰竭，另外有研究表明，瘦素可以降低大鼠心房鈉尿蛋白水平，瘦素可能與BNP水平之間存在關聯[2]。盡管針對COPD患者的治療不可否認地影響心力衰竭患者的疾病進展，但對于COPD患者是否會發生慢性肺源性心臟病并沒有多少預測。COPD的特點是存在持續性的氣流受限，并且是世界范圍內發生率和病死率的主要原因。最近的前瞻性觀察隊列研究表明，COPD患者FEV1變化高度不一。FEV1迅速下降，與基線肺功能無關[3]。需要可靠的血液生物標志物來預測患者的預后，如果此項指標在日常臨床實踐中輕松測量，可能有助于減少COPD出現肺源性心臟病的風險。

研究表明，隨著COPD患者疾病的不斷進展，部分患者可能會發生營養不良。患者這種營養狀況的變化，不僅與患者病情相關以外,也可受到體內其他因素作用影響，其中瘦素起著很關鍵的作用。瘦素是主要由脂肪組織分泌的細胞因子，并且與全身性炎癥活動和營養狀況相關[4]。COPD患者的脂肪細胞因子水平較高，并與目前的肺氣腫嚴重程度和惡化事件相關[5,6]。在疾病狀態下，瘦素為促炎因子，可協助釋放炎性介質，同時，瘦素可調節免疫作用正向發展保護機體。但是，在COPD患者體內，可發現氣道出現慢性炎癥和全身免疫功能下降，瘦素作為一種生物標志物，與COPD有密切關聯，因此瘦素在COPD發生、發展中的作用值得進一步研究。

本研究旨在探討通過檢測瘦素水平高低預測預后，評估發生慢性肺源性心臟病的風險，探索其對于慢性阻塞性肺疾病患者FEV1%、BNP、血氧等的影響。

對象與方法

1.對象:研究人群包括2016年1月1日～2017年12月31日就診于筆者醫院的240例患者，均排除原發性肺動脈高壓及冠心病，包括160例COPD患者為COPD組，80例與COPD組同民族的健康人，為對照組。根據2018 GOLD標準，COPD的定義為根據患者吸煙等高危因素史、臨床表現及肺功能等，并排除可以引起類似表現和肺功能改變的其他疾病。肺功能需滿足條件：吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC<0.70，此為持續氣流受限的界限。同時，根據GOLD分級對患者進行分組，排除GOLD1級、GOLD4級、BNP>100pg/ml的患者，以及后續不能配合完成相關檢查的患者，最終實驗研究共包括COPD組137例患者，對照組入選78例健康人(圖1)。

圖1 研究對象及方法

2.方法:研究方案通過當地筆者醫院醫學倫理學委員會審查，入選所有的人均簽署知情同意書。經過篩選，詢問患者基本臨床特征，同時對患者進行肺功能檢查、BNP、瘦素指標檢查結果見表1。分別于最初時、第1年及第2年比較COPD組及對照組的肺功能、瘦素、BNP檢查，同時探索COPD組在最初、第1年及第2年時肺功能變化及瘦素水平變化的關系。

137例COPD患者與78例健康人提供了血液樣本，生物標志候選物的測量使用Human CardiovascularMAP v1.0測量血漿樣品(美國Myriad RBM公司)，使用Quantikine ELISA試劑盒驗證瘦素水平(美國R&D Systems公司)。肺功能檢查于筆者醫院肺功能實驗室完成。

結 果

COPD組(中度、重度)與對照組基線的性別、年齡、吸煙情況和BNP比較，差異無統計學意義(P>0.05)。COPD組(中度、重度)與對照組的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比較，差異有統計學意義(P<0.05)，COPD組中度的血氧分壓與COPD組重度比較，差異有統計學意義(P<0.05)。進一步檢驗， COPD組(中度、重度)與對照組基線的FEV1/FVC、FEV1%、瘦素比較，差異有統計學意義(P<0.05)。COPD組(重度)的瘦素在3組中的總體均數最高，對照組的FEV1/FVC 和FEV1%在3組中的總體均數最高，COPD組(中度)介于兩者之間，COPD組中度與重度組的瘦素比較，差異有統計學意義。COPD組中度的血氧分壓的總體均數高于COPD組重度,詳見表1。

表1 COPD組與對照組基線特點比較

1年后COPD組(中度、重度)與對照組FEV1%、瘦素比較，差異有統計學意義(P<0.05)。COPD組中度的BNP與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，COPD組重度的BNP與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。COPD組中度的血氧分壓的總體均數高于COPD組重度，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 1年后COPD組與對照組特征變化比較

2年后COPD組(中度、重度)與對照組FEV1%、瘦素、BNP比較，差異有統計學意義(P<0.05)，COPD組中度與重度的血氧分壓比較，差異有統計學意義(P<0.05)，COPD組中度的血氧分壓的總體均數高于COPD組重度，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 2年后COPD組與對照組特征變化比較

BNP的回歸系數為-0.583，瘦素的回歸系數為-12.929，血氧分壓的回歸系數為0.850。隨著時間延長，FEV1%逐漸降低，瘦素逐漸升高、血氧分壓逐漸降低,詳見表4。

表4 調整組別后FEV1%與瘦素和BNP的回歸結果

討 論

本研究發現，隨著時間延長，FEV1%逐漸降低，瘦素逐漸升高、血氧分壓逐漸降低，說明瘦素產生與COPD炎性反應有關，并且隨著病情的加重表達水平逐漸升高。瘦素高水平表達可伴隨著代謝的增高，從而出現能量消耗的增加，部分患者出現營養不良。同時COPD組瘦素水平升高，提示了瘦素可能在COPD的發生、發展中起到了作用，并且與病情程度呈正相關。同時可以看出瘦素與BNP水平升高具有一致性，表明瘦素可能能夠作為COPD患者發生慢性肺源性心臟病的預測因子。

當COPD患者病情不斷進展時,可出現小氣道的阻塞、肺實質的破壞以及肺血管的異常等情況，從而肺氣體交換量減少,進而引起低氧血癥,器官、組織缺氧,細胞因子釋放。而COPD患者部分出現營養不良，可能一部分原因是由于呼吸功能的下降以及耗氧量的增加,但呼吸做功的增加并不能單獨解釋體重的下降,所以COPD難以糾正的營養不良可能有其他的機制在其中作用。營養狀況可直接影響COPD的進展,而且營養不良是COPD預后不良的獨立危險因素。

瘦素是一種脂肪細胞衍生的激素，現在已知具有多效功能。是食物攝取和能量消耗之間平衡的重要介質，它通過下丘腦的功能性受體發出信號，主要功能可調節機體的體重。Leptin通過中樞及周圍性受體而發揮生理效應,反饋性調節脂肪組織的合成,減少脂肪體積和數量,限制脂肪的增長和胰島素分泌,還可以抑制食欲、減少能量攝入,在調節能量平衡、糖類和脂質代謝、維持體脂相對穩定方面發揮重要作用。除此之外，瘦素是主要促炎性脂肪因子，其影響先天性和適應性免疫應答，可發現瘦素在人類肺部表達，包括支氣管上皮細胞和肺泡Ⅱ型肺細胞和巨噬細胞中。正常情況下，瘦素可抑制食欲，從而達到能量消耗的增加，來抑制脂肪的合成；但在疾病中，瘦素可能在影響其進展。嚙齒動物研究表明瘦素在香煙暴露后小鼠中的氣道固有和適應性免疫反應有差異，并且瘦素受體可以激活在調節肺部的香煙煙霧引起的炎性反應。一些研究已探索過瘦素與人類COPD之間的關聯，但是研究結果各不相同[7～9]。

COPD的特征是氣流阻塞不完全可逆，并且與肺對有害顆粒或氣體的異常炎性反應相關，特別是香煙。COPD將成為未來10年全球第三大死因。最近的研究表明，COPD不僅是肺部疾病，事實上可能是全身炎性過程的后果[10]。COPD與炎性反應有關，主要在氣道末端部分，例如中性粒細胞、巨噬細胞以及氣道中淋巴細胞有所增加。肺部炎癥過程中，增加的瘦素水平表明瘦素在呼吸道免疫反應和最終炎性呼吸系統疾病如COPD的發病機制中起重要作用[11]。但全身性瘦素增加的潛在機制和原因尚不清楚，有可能是瘦素作為抵消全身炎癥的抗炎分子而升高，因為瘦素在氣道中可通過上皮細胞，單核細胞系和巨噬細胞細胞發揮促炎作用，但這些結果只能說明，瘦素可能與肺部局部炎癥相關，但不一定與全身炎癥相關。

因此本研究探索了瘦素是否為與FEV1%pred相關的重要蛋白質，根據結果，無論是同時間點不同組間、還是同組間不同時間點都可以觀察到，隨著FEV1%pred的降低，瘦素水平逐漸升高，因此瘦素的血漿水平可能具有臨床效用，可用于預測哪些患者肺功能下降更快并與早期肺心病發病相關。

研究根據BNP的結果及患者呼吸困難癥狀加重，判斷出患者心力衰竭可能，因此，根據結果還發現，升高的瘦素水平與更高的肺心病發生率相關。這表明測量瘦素水平可能用于臨床研究中的風險評估，盡管這一點仍有待未來研究證實。此外，血液中瘦素水平有可能受到COPD急性加重的影響，血液樣本是從穩定狀態的患者身上采集的，可能會受到一定的影響。

本研究仍存在一定的局限性：(1)在實驗進行1年的過程中，COPD患者FEV1%pred逐漸降低，個別患者從中度及重度組偏移，可能會對結果稍有影響。(2)因GOLD1級患者病情較輕、GOLD4級患者病情較重，為了減少患者的偏移性，排除GOLD1、GOLD4級患者，但GOLD2、GOLD3級是否具有代表性，如果條件允許，可增加對GOLD1、GOLD4級患者的研究。(3)根據臨床經驗判斷心力衰竭結果，可能存在一定誤差。因此筆者可以通過擴大人群量、完善相關檢查及延長時間來減少誤差出現，同時，將來可進一步對診斷心力衰竭患者進行追蹤。

綜上所述，升高的瘦素可能與COPD患者肺功能快速下降相關。因此，升高的瘦素水平在預測COPD患者預后方面具有臨床效用。