紫杉醇靜脈化療聯合腹腔熱灌注順鉑治療晚期卵巢癌的臨床觀察

趙 虎，王志紅，王武亮，方 瑩，王利君，陳志龍，徐 臻，褚璐璐

(鄭州大學第二附屬醫院婦科，河南 鄭州 450014)

卵巢癌是女性生殖系統3大惡性腫瘤之一，其病死率居婦科惡性腫瘤的首位，嚴重威脅女性的身體健康。大部分卵巢癌患者初次就診時已是中晚期，目前主要治療方法為腫瘤細胞減滅術+以鉑類為基礎的聯合化療，然而大多數患者仍然會在5 a內復發，預后很差[1]。腹腔熱灌注化療作為一個新興的臨床治療手段，以往主要用于消化系統惡性腫瘤的治療中，近年來在晚期卵巢癌治療中的應用受到越來越多的關注，本研究對晚期卵巢癌術后患者采用腹腔熱灌注化療，取得了較好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年1月至2015年12月在鄭州大學第二附屬醫院婦科診治的晚期卵巢癌患者，納入標準：1)所有患者均接受了卵巢癌腫瘤細胞減滅術，經術后病理證實為Ⅲ期或Ⅳ期；2)KPS評分≥70分；3)預計生存時間≥6個月；4)無明顯化療禁忌。排除標準：1)嚴重貧血；2)嚴重肝腎功能不全；3)合并其他臟器惡性腫瘤。納入的66例患者采用隨機數字表法隨機均分為觀察組和對照組。觀察組33例中，年齡42～77(51.2±7.8)歲；臨床分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期9例；病理類型：漿液性癌21例，黏液性癌8例，子宮內膜樣癌2例，未分化癌2例。對照組33例中，年齡40～78(50.8±8.1)歲；臨床分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期10例；病理類型：漿液性癌22例，黏液性癌7例，子宮內膜樣癌3例，未分化癌1例。2組患者年齡、臨床分期、病理類型等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 觀察組 采用紫杉醇+順鉑聯合化療6周期，21 d為1周期，其中第1周期為紫杉醇靜脈滴注+順鉑腹腔熱灌注化療，其余5周期為紫杉醇+順鉑靜脈化療。第1周期具體如下：術中快速冰凍病理證實為卵巢癌后，腫瘤細胞減滅術準備關腹時，放置4根熱灌注用硅膠管入腹腔。術后第1天給予紫杉醇135～175 mg·m-2靜脈滴注，術后第1、3、5天給予順鉑(總量100 mg·m-2，分3次)腹腔熱灌注，采用BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(廣州保瑞醫療技術有限公司)，灌注液體量3 000～4 000 mL，溫度控制在43 ℃，循環60 min。第2～6周期，化療第1天給予紫杉醇135～175 mg·m-2靜脈滴注，化療第2天給予順鉑80 mg·m-2靜脈滴注。

1.2.2 對照組 采用紫杉醇+順鉑聯合靜脈化療6周期，21 d為1周期，化療第1天給予紫杉醇135～175 mg·m-2靜脈滴注，化療第2天給予順鉑80 mg·m-2靜脈滴注。

1.3 觀察指標及療效評定隨訪3 a，觀察2組的腫瘤控制、腹腔積液控制、疾病無進展生存時間、KPS評分、不良反應。腫瘤控制判斷標準：完全緩解(CR)，可測量病灶完全消退，至少維持4周；部分緩解(PR)，病灶縮小>50%，至少維持4周；疾病穩定(SD)，病灶縮小≤50%或增大≤25%，無新病灶出現，至少維持4周；疾病進展(PD)，病灶增大>25%，或出現新病灶。以CR+PR計算有效率。腹腔積液控制判斷標準：CR，腹腔積液消失并至少持續4周；PR，腹腔積液顯著減少50%以上，并至少持續4周；SD，腹腔積液減少不足50%，或增加不足25%，并至少持續4周；PD，腹腔積液增加大于25%，癥狀加重。以 CR + PR計算有效率。依據KPS評分評價患者化療后的生活質量，增加≥10分為改善，增加或減少<10分為穩定，減少≥10分為下降。疾病無進展生存時間為從治療開始到疾病進展或死亡的時間。不良反應根據WHO化療藥物急性及亞急性不良反應分度標準，分為0～Ⅳ度，主要包括骨髓抑制、肝功能損傷、腎功能損傷、心臟毒性、胃腸道反應等。

2 結果

2.1 2組腫瘤及腹腔積液控制情況比較觀察組腫瘤控制有效率為81.8%，對照組為42.4%，差異有統計學意義(χ2=10.882，P<0.001)。觀察組腹腔積液控制有效率為87.9%，對照組為39.4%，差異有統計學意義(χ2=16.762，P<0.001)。見表1、2。

表1 2組腫瘤控制情況比較

表2 2組腹腔積液控制情況比較

2.2 2組KPS評分比較觀察組生活質量改善29例，穩定3例，下降1例，改善率為87.9%；對照組生活質量改善17例，穩定11例，下降5例，改善率為51.5%。2組生活質量改善率比較差異有統計學意義(χ2=10.330，P=0.001)。

2.3 2組疾病無進展生存曲線比較觀察組和對照組中位疾病無進展生存時間(95%CI)分別為30(27.1～32.2)個月、20(17.3～21.9)個月，差異有統計學意義(χ2=18.262，P<0.001)。見圖1。

圖1 2組疾病無進展生存曲線比較

2.4 2組不良反應比較觀察組骨髓抑制10例(30.3%)，肝功能損傷6例(18.2%)，胃腸道反應24例(72.7%)；對照組骨髓抑制11例(33.3%)，肝功能損傷5例(15.2%)，胃腸道反應25例(75.6%)。2組各不良反應發生率比較差異均無統計學意義(χ2=0.070，P=0.792；χ2=0.109，P=0.741；χ2=0.079，P=0.778)。

3 討論

卵巢癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，在過去的40 a間，雖然腫瘤細胞減滅術和化療的應用提高了晚期卵巢癌患者的總生存時間，但是其長期治愈率仍較低[2]，卵巢癌的致死率仍居婦科惡性腫瘤之首。

卵巢癌病灶多位于盆腔或腹腔，盆、腹腔的腸系膜、漿膜以及臟器表面包膜均是其轉移的好發部位，因此，與靜脈化療相比，腹腔內用藥，局部藥物濃度高，藥物與腫瘤充分接觸，且外周血濃度低，提高了患者的耐受性，減少了不良反應的發生[3]。腹腔熱灌注化療是近年來臨床新興的治療方法，已被廣泛應用于腹膜惡性腫瘤，如腹膜假黏液瘤、間皮瘤、闌尾、結直腸惡性腫瘤等[4-5]。腹腔熱灌注化療包括腹腔內化療與熱療兩部分，兩者存在協同促進作用。腹腔熱灌注化療基于正常細胞和腫瘤組織對溫度的敏感性不同，從而達到治療惡性腫瘤的目的，正常組織細胞可耐受持續1 h左右的47 ℃高溫，而43 ℃持續1 h是腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度[6]。腹腔熱灌注化療作用機制是：1)高溫(42～43 ℃)對腫瘤細胞有直接的毒性殺傷作用，這些毒性作用包括細胞膜和細胞核的變化、蛋白質變性和鈣滲透性的變化；2)在鉑敏感和鉑耐藥細胞系中，高溫似乎也增加了對化療藥物，特別是順鉑的敏感性[7-8]。細胞毒性的增加似乎與細胞內藥物積累和聚合物加工的增強有關。研究[9-10]表明，用熱療和鉑類藥物治療腫瘤細胞可增加鉑DNA聚合物的數量，并產生與疾病反應相關的附加細胞毒性效應。

本研究為探討腹腔熱灌注的療效，對晚期卵巢癌腫瘤細胞減滅術后患者實施紫杉醇靜脈化療聯合順鉑腹腔熱灌注治療，結果發現，觀察組患者的腫瘤控制率、腹腔積液控制率及患者的生活質量均優于對照組，隨訪3 a發現觀察組患者的疾病無進展生存時間長于對照組。本研究結果與諸多研究報道結果一致。來自一項對13家法國機構的回顧性研究中，Bakrin等[11]發現，晚期卵巢癌初始治療中，腫瘤細胞減滅術加上腹腔熱灌注化療可獲得12個月的疾病無進展生存時間和35個月的總生存時間。理想的腫瘤細胞減滅術患者的總生存時間顯著延長。研究[12]證實，腹腔熱灌注化療在初次使用時似乎能提高1、2、3、4、5和8 a生存率，盡管這在隨機對照試驗中尚未得到證實。

綜上所述，對晚期卵巢癌患者腫瘤細胞減滅術后采取紫杉醇靜脈化療聯合順鉑腹腔熱灌注治療療效明顯，能顯著改善患者的生活質量，不良反應較輕，患者均可耐受，值得臨床推廣應用。