紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒閉塞性細支氣管炎的臨床研究

丁淑玉 李亞偉 楊新麗

[摘要] 目的 探討紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒閉塞性細支氣管炎（BO）的臨床效果及安全性。 方法 選取2012年1月～2016年6月河北省保定市第二中心醫院收治的82例BO患兒，按照隨機數字表法將其分為對照組（n = 41）和觀察組（n = 41）。對照組給予小劑量紅霉素聯合布地奈德治療，觀察組給予小劑量紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療，兩組均治療7 d。觀察并比較兩組臨床療效、喘憋消失時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間、肺部啰音消失時間、治療前后呼吸頻率（RR）、潮氣量（VT）、呼吸時間比（Ti/Te）、血清γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平及不良反應情況。 結果 觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組的喘憋消失時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間及肺部啰音消失時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后RR、Ti/Te、血清IFN-γ水平較治療前降低，VT、血清IL-4水平較治療前升高，且觀察組治療后RR、VT、Ti/Te及血清IFN-γ、IL-4水平的改善幅度大于對照組治療后（P < 0.05）。兩組治療過程中均未出現嚴重的不良反應。 結論 紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，改善肺功能和炎性反應，且安全性較好。

[關鍵詞] 閉塞性細支氣管炎；紅霉素；布地奈德；重組人干擾素α1b；效果

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2019）04（c）-0119-04

Clinical study of Erythromycin and Budenide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of children with bronchiolitis obliteratus

DING Shuyu1 LI Yawei1 YANG Xinli1 YAN Haiyan1 YANG Huiwei2 SHANG Geng3 PAN Xiao1 ZHANG Qing1

1.Department of Paediatrics， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 2.Department of Respiration， the Second Center Hospital of Baoding City， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China； 3.Department of Paediatrics， Zhuozhou Changhe Children′s Hospital of Beijing Children′s Hospital Medical Group， Hebei Province， Zhuozhou 072750， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and safety of Erythromycin and Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric bronchiolitis obliteratus （BO）. Methods From January 2012 to June 2016， 82 children with BO in the Second Center Hospital of Baoding were selected， and they were divided into the control group （n = 41） and observation group （n = 41） according to the random number table method. The control group were given low dose of Erythromycin combined with Budesonide， and the observation group was treated with low dose of Erythromycin combined with Budesonide and recombinant human interferon α1b， the two groups were treated for 7 days. The clinical efficacy， wheezing and holding disappeared time， cough disappeared time， shortness of breath disappeared time， lung rale disappeared time， respiratory rate （RR）， tidal volume （VT）， respiratory time ratio （Ti/Te）， serum gamma interferon （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4） levels and adverse reactions were observed and compared between the two groups. Results The total clinical effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The disappearance times of wheezing and holding， cough， shortness of breath and lung rale in the observation group were significantly shorter than that in the control group （P < 0.05）. After treatment， the RR， Ti/Te and serum IFN-γ levels in the two groups were lower than that before treatment， and the VT and serum IL-4 levels were higher than that before treatment. The RR， VT， Ti/Te and serum IFN-γ and IL-4 levels in the observation group were significantly improved than those in the control group （P < 0.05）. No serious adverse reactions occurred during the treatment in both groups. Conclusion Erythromycin， Budesonide combined with recombinant human interferon α1b in the treatment of pediatric BO has a significant clinical effect， can significantly improve the clinical symptoms， improve pulmonary function and inflammatory response， and better safety.

[Key word] Bronchiolitis obliterans； Erythromycin； Budesonide； Recombinant human interferon α1b； Effect

閉塞性細支氣管炎（BO）是一種好發于兒童的慢性阻塞性肺疾病，為小氣道炎癥性損傷相關的慢性氣流阻塞綜合征，發病率相對較低但進展迅速，臨床常表現為咳嗽、持續喘息、呼吸困難等[1]。近年來，BO的發病率逐年增高，嚴重影響患兒的身體健康。傳統治療BO主要采用持續應用糖皮質激素和支氣管擴張劑配伍，再輔以其他支持治療的措施，然而效果較差，且易復發，還會引起患兒長期肺功能低下，影響生活質量[2]。紅霉素是一種廣譜的抗菌藥物，由于BO患兒都有不同程度的細菌感染，因此應用紅霉素能夠發揮抗感染作用，降低炎性反應[3]。布地奈德是一種糖皮質激素，是現階段治療BO的常用藥物，具有較強的局部抗炎作用，還能夠降低氣道高反應性，從而改善患兒氣道通氣情況[4]。重組人干擾素α1b是一種通過基因工程重組技術獲得的活性蛋白，具有調節免疫功能、抗病毒、抗過敏等多種作用[5]。本研究探討紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒閉塞性細支氣管炎（BO）的臨床效果及安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省保定市第二中心醫院（以下簡稱“我院”）于2012年1月～2016年6月收治的82例BO患兒作為研究對象。納入標準：診斷標準符合《諸福棠實用兒科學》相關規定[6]，且經肺功能檢查、肺部CT及支氣管舒張實驗檢查確診；年齡0～12歲患兒；臨床資料完整、臨床依從性高患兒；監護人簽署知情同意書。排除標準：先天性支氣管、肺發育異常患兒；原發性纖毛運動障礙、異物吸入及支氣管哮喘患兒；原發性免疫缺陷性疾病患兒；心、肝、腎功能障礙患兒；精神意識障礙患兒。按照隨機數字表法，將患兒分為對照組（n = 41）和觀察組（n = 41）。對照組男29例，女12例；年齡12～24個月，平均（18.89±4.67）個月；病程1～4個月，平均（2.36±1.15）個月。觀察組男30例，女11例；年齡12～25個月，平均（20.24±5.85）個月；病程1～4個月，平均（2.41±1.20）個月。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。所有研究過程均符合我院醫學倫理委員會的相關規定，并經過批準。

1.2 方法

兩組患兒均給予止咳、化痰、退熱、抗感染等常規治療措施。對照組患兒在此基礎上給予小劑量紅霉素聯合布地奈德治療：硬脂酸紅霉素顆粒（神威藥業集團有限公司，規格50 mg/袋，國藥準字H13021493，生產批號：20131015），口服，劑量為5 mg/kg，1～2次/d；布地奈德混懸液（澳大利亞阿斯利，規格1 mg/支，注冊證號H20140475，生產批號：20130608），霧化吸入，1 mg/次，2次/d。觀察組患兒在對照組治療的基礎上加用重組人干擾素α1b（北京三元基因工程有限公司，規格100萬U/1 mL/支，國藥準字S19990033，生產批號：2013111701），霧化吸入，0.5 mL/次，1次/d。兩組連續治療7 d。

1.3 評價指標

①計算并比較兩組喘憋消失時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間及肺部啰音消失時間。②采用德國耶格Paediatric肺功能儀檢測并比較兩組治療前后肺功能指標，包括呼吸頻率（RR）、潮氣量（VT）及呼吸時間比（Ti/Te）。③于治療前后采集兩組外周血5 mL，以2000 r/min的轉速，13.5 cm的離心半徑，離心15 min，分離血清，置于2～8℃冰箱中備用。檢測并比較兩組治療前后血清γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平，檢測均采用酶聯免疫吸附測定法，試劑盒由上海澤葉生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 臨床療效

臨床療效分為3個等級，具體為：①顯效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀徹底消失，肺部哮鳴音徹底消失或明顯減少；②有效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀有所減輕，肺部哮鳴音減少；③無效：咳嗽、氣促、喘息等臨床癥狀加重，肺部哮鳴音增多[7]?？傆行实挠嬎愎綖椋嚎傆行?（顯效+有效）/總例數×100%。

1.5 安全性評價

比較兩組治療過程中不良反應的發生情況。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2 = 4.970，P = 0.026）。見表1。

2.2 兩組臨床癥狀消失時間比較

觀察組的喘憋消失時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間及肺部啰音消失時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組肺功能指標比較

兩組治療前RR、VT及Ti/Te比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后RR、Ti/Te較治療前有明顯的降低，VT較治療前有明顯的升高，觀察組治療后RR、VT比對照組降低及Ti/Te比對照組升高（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較

兩組治療前血清IFN-γ、IL-4水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組治療后血清IFN-γ水平較治療前下降，血清IL-4水平較治療前升高，觀察組治療后血清IFN-γ水平比對照組降低，IL-4水平比對照組升高（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應情況

兩組治療過程中均未出現嚴重的不良反應。

3 討論

目前，大多數觀點認為BO的發生是由感染、結締組織疾病、組織器官移植、藥物及異物、毒氣等吸入因素綜合作用的結果，病理表現為支氣管管腔狹窄，然而管腔內無肉芽組織形成[8]。由于臨床上對BO缺乏足夠的認識，導致診斷過晚，往往已存在不可逆的纖維化改變與氣道阻塞[9]。因此，在早期給予積極有效的治療具有重要的臨床意義。紅霉素是一種具有廣譜抗菌效果的抗菌藥物，小劑量紅霉素能夠通過減少中性粒細胞在狹窄氣道黏膜中聚集而抑制杯狀細胞分泌，減少呼吸道黏液和氯離子的分泌，而減少呼吸道疾病患者痰液的產生[10-12]。布地奈德是一種治療BO的常見糖皮質激素，具有抑制氣道免疫細胞活性，減少炎癥介質和細胞因子的釋放，而達到較強的局部抗炎作用，還能夠減輕氣道阻塞和黏膜水腫程度，從而改善肺功能和血氣情況[13-15]。重組人干擾素α1b具有內源性干擾素的作用，發揮抗腫瘤、抗病毒、抗過敏、提高免疫力等多重作用，在體外還具有較好的抗呼吸道病毒活性[16-17]。丁淑玉等[10]研究顯示，小劑量紅霉素和糖皮質激素聯合治療BO有較好的效果。王翠[18]報道，布地奈德聯合重組人干擾素α2b對毛細支氣管炎患兒的療效較好，能夠明顯改善癥狀。寧亞靈等[19]報道，重組人干擾素α1b聯合糖皮質激素治療毛細支氣管炎，能夠明顯改善患兒的臨床癥狀，提高肺功能，降低炎性反應。然而目前由小劑量紅霉素、布地奈德及重組人干擾素α1b這3種藥物聯合應用在小兒BO方面的研究尚未見報道。本研究探討紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果及安全性，以期為臨床治療BO提供新的思路。

本研究結果顯示，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組。觀察組的喘憋消失時間、咳嗽消失時間、氣促消失時間及肺部啰音消失時間均明顯短于對照組。提示紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床效果顯著，能夠明顯改善臨床癥狀。BO患兒合并有不同程度的細菌感染，應用紅霉素發揮其抗菌效果。布地奈德是一種中長效β2受體激動劑，能夠直接作用于支氣管平滑肌，舒張氣道平滑肌，降低微血管的通透性，從而發揮療效[20]。有文獻[21]報道，重組人干擾素α1b在治療支氣管炎患兒中不但能夠干擾病毒的復制，還能夠提高機體內源性干擾素的水平，從而提高機體細胞免疫功能。霧化吸入重組人干擾素α1b的方式還能夠產生0.5～5 μm直徑的均勻且高密度的藥物顆粒，從而能夠高效地發揮療效[22]。本研究結果顯示，觀察組治療后RR、Ti/Te小于對照組，VT大于對照組。提示紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO，能夠明顯改善肺功能。布地奈德能夠降低氣道高反應性，從而減輕氣道阻塞，有助于改善肺功能[23]。重組人干擾素α1b霧化吸入也能夠減少氣管黏液的分泌，收縮氣道血管，減輕呼吸道黏膜水腫，降低呼吸道阻力，改善肺部功能[24]。本研究結果顯示，觀察組治療后血清IFN-γ水平低于對照組、血清IL-4水平高于對照組。提示紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO，能夠明顯改善炎性反應。有研究[24-25]表明，紅霉素可促進鈣離子內流，誘導細胞凋亡，而達到對氣道的抗炎效果。布地奈德和重組人干擾素α1b也均能夠抑制氣道炎性細胞因子的釋放，改善氣道炎性反應[26-27]。另外，本研究結果顯示，兩組治療過程中均未出現嚴重的不良反應。

綜上所述，紅霉素、布地奈德聯合重組人干擾素α1b治療小兒BO的臨床療效顯著，能夠明顯改善臨床癥狀，改善肺功能和炎癥反應，且安全性較好。

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（收稿日期：2018-10-17 本文編輯：封 華）