術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在結(jié)直腸癌預(yù)后中的意義

王皇建 韓保衛(wèi) 王云帥

[摘要]目的 探討術(shù)前外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）在結(jié)直腸癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值。方法 回顧性分析2012年4月～2016年12月在洛陽市中心醫(yī)院胃腸外科接受手術(shù)治療的174例患者的臨床資料，根據(jù)患者術(shù)前外周血NLR將其分為低NLR組（≤3.96，n=122）組和高NLR組（>3.96，n=52）。比較兩組患者的臨床病理特征，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行總生存時(shí)間分析，Log-rank檢驗(yàn)比較各組的生存情況，Cox回歸分析篩選結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)果 兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤大小比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及腫瘤分化情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高NLR組表現(xiàn)為腫瘤浸潤更深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低。高NLR組患者1、3、5年的生存率均分別低于低NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。NLR、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 NLR是結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素，NLR>3.96的結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良。

[關(guān)鍵詞]結(jié)直腸腫瘤；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值；預(yù)后；回顧分析

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（c）-0016-04

Significance of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio in the prognosis of colorectal cancer

WANG Huang-jian1，2 HAN Bao-wei2▲ WANG Yun-shuai2 KOU Yu3

1. Department of General Surgery， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， He′nan Province， Zhengzhou 450000， China； 2. Department of Gastrointestinal Surgery， Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University， He′nan Province， Luoyang 471000， China； 3. Institute of Integrative Traditional Chinese and Western Medicine， Yangzhou University Medical College， Jiangsu Province， Yangzhou 225000， China

[Abstract] Objective To investigate the value of preoperative peripheral blood neutrophil/lymphocyte ratio （NLR） in the prognosis evaluation of patients with colorectal cancer. Methods The clinical data of 174 patients who underwent surgery in the Department of Gastrointestinal Surgery from Luoyang Central Hospital from April 2012 to December 2016 were retrospectively analyzed. According to the preoperative peripheral blood NLR， the patients were divided into low NLR group （≤3.96， n=122） and high NLR group （>3.96， n=52）. The clinicopathological features of the two groups were compared. Kaplan-Meier method and Log-rank test was used to analyze the overall survival time and compare survival situation of the two groups. Cox regression was used to screen the independent prognostic factors for colorectal cancer. Results There were no significant differences in gender， tumor location and tumor size between the two groups （P>0.05）. There were significant differences in tumor infiltration depth， lymph node metastasis， TNM stage and tumor differentiation between the two groups （P<0.05）. In the high NLR group， the tumor infiltration was deeper， the lymph node metastasis rate was higher， the TNM stage was later， and the degree of differentiation was lower. The survival rates of patients in the high NLR group were lower than those in the low NLR group in 1， 3， and 5 years， respectively， and the differences were statistically significant （P<0.01）. NLR， lymph node metastasis， and TNM stage are independent risk factors for the prognosis of colorectal cancer patients （P<0.05）. Conclusion NLR is an independent prognostic factor for colorectal cancer， and patients with colorectal cancer with NLR>3.96 have a poor prognosis.

[Key words] Colorectal neoplasms； Neutrophil/lymphocyte ratio； Prognosis； Retrospective analysis

結(jié)直腸癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，且發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢(shì)[1-2]。而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）作為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)與免疫系統(tǒng)狀態(tài)的一項(xiàng)指標(biāo)，其在結(jié)直腸腫瘤患者預(yù)后評(píng)價(jià)中的意義逐漸得到證實(shí)[3-4]。研究證明，NLR與胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、腎癌、乳腺癌、膽管癌等多種腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)[5]。本研究回顧性分析174例接受結(jié)直腸癌根治術(shù)治療患者的臨床資料，探討NLR在結(jié)直腸癌患者預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2012年4月～2016年12月在洛陽市中心醫(yī)院胃腸外科接受手術(shù)治療的174例患者的臨床資料，年齡32～87歲，平均（61.6±11.8）歲；男103例，女71例，男女比例約為1.45∶1；患者隨訪時(shí)間3～72個(gè)月，平均（38.6±16.1）個(gè)月。以死亡狀態(tài)作為狀態(tài)變量繪制受試者工作特征（ROC）曲線圖，根據(jù)曲線圖形，NLR在3.96時(shí)對(duì)應(yīng)的約登指數(shù)最大，選取NLR=3.96為最佳截點(diǎn)（圖1）。根據(jù)患者術(shù)前外周血NLR將其分為低NLR組（≤3.96，n=122）組和高NLR組（>3.96，n=52）。低NLR組中，年齡32～83歲，平均（60.50±10.83）歲；結(jié)腸52例，直腸70例。高NLR組中，年齡38～87歲，平均（64.30±11.46）歲；結(jié)腸20例，直腸32例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)洛陽市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均接受外科根治性手術(shù)切除治療且術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)直腸癌；②僅存在單發(fā)結(jié)直腸癌原發(fā)腫瘤；③術(shù)前未接受放化療治療，未出現(xiàn)嚴(yán)重感染或出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后30 d出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡；②癌癥復(fù)發(fā)、多重癌等；③術(shù)前受過放化療；④資料不完整；⑤伴有血液系統(tǒng)或風(fēng)濕免疫系統(tǒng)等影響炎性指標(biāo)的其他疾病。

1.2方法

收集患者術(shù)前1周內(nèi)血常規(guī)資料，根據(jù)其結(jié)果，計(jì)算NLR。隨訪內(nèi)容為復(fù)查腸鏡，胸、腹部CT，隨訪方式為術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每6個(gè)月復(fù)查1次，5年后每12個(gè)月復(fù)查1次。隨訪截止時(shí)間為2018年4月，生存時(shí)間為手術(shù)日至死亡或末次隨訪日。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組患者的臨床病理特征，1、3、5年的生存率，并分析結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用ROC曲線確定NLR的最佳截點(diǎn)；生存率的計(jì)算和比較分別采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者臨床病理特征的比較

兩組患者的性別、腫瘤部位、腫瘤大小比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者的腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期及腫瘤分化情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。高NLR組表現(xiàn)為腫瘤浸潤更深，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，TNM分期更晚，分化程度更低（表1）。

2.2兩組患者生存曲線的比較

低NLR組患者1、3、5年的生存率分別為97.5%（119/122）、65.6%（80/122）、15.6%（19/122），高NLR組患者1、3、5年的生存率分別為90.4%（47/52）、55.8%（29/52）、7.7%（4/52）；高NLR組患者1、3、5年的生存率均分別低于低NLR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（圖2），提示NLR是結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2.3結(jié)直腸癌患者預(yù)后的Cox多因素分析

以NLR分組、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期作為自變量，以結(jié)直腸癌預(yù)后作為因變量進(jìn)行Cox多因素回歸模型危險(xiǎn)因素分析，結(jié)果顯示，NLR、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期均是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表2）。

3討論

目前研究顯示，影響腫瘤預(yù)后的因素很多，主要包括腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度、TNM分期等臨床病理因素[6]。Virchow首次提出了慢性炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)性，并提出浸潤的中性粒細(xì)胞是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因子[7]。隨著腫瘤分子和免疫機(jī)制研究的日益深入，炎癥通路為研究腫瘤治療提供了新思路[8]。

中性粒細(xì)胞是主要的炎癥細(xì)胞，在腫瘤炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，中性粒細(xì)胞通過釋放氧自由基等炎性介質(zhì)，激活核因子NF-kB等方式促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成，并且上調(diào)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、TL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)來增強(qiáng)腫瘤炎癥反應(yīng)。同時(shí)中性粒細(xì)胞分泌的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能夠促進(jìn)腫瘤血管生成，增強(qiáng)腫瘤侵襲性；另一方面，腫瘤又可通過分泌G-CSF、IL-1及TNF-α等因子刺激中性粒細(xì)胞的升高[9-10]。兩者相互促進(jìn)，形成“瀑布效應(yīng)”。而淋巴細(xì)胞作為機(jī)體免疫的重要部分，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。機(jī)體內(nèi)淋巴細(xì)胞主要包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）等，在機(jī)體內(nèi)分別發(fā)揮體液免疫、細(xì)胞免疫及殺傷腫瘤細(xì)胞等作用[11]，其中細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著主要作用。CTL不僅可通過分泌穿孔素和顆粒酶或與端粒酶共同作用引起靶細(xì)胞溶解死亡，而且CTL的Fas配體與靶細(xì)胞相應(yīng)的Fas相結(jié)合，引起靶細(xì)胞的凋亡[12]。因此，NLR作為機(jī)體中評(píng)價(jià)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量相對(duì)變化的指標(biāo)之一，可以反映機(jī)體腫瘤炎癥反應(yīng)和抗腫瘤免疫反應(yīng)的平衡狀態(tài)。

NLR在判斷結(jié)直腸癌中的預(yù)后價(jià)值已被國內(nèi)外學(xué)者研究所證實(shí)。在判斷預(yù)后生存期方面，國外研究者M(jìn)alietzis等[13-14]研究表明，NLR是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，NRL升高，5年生存率更低，總體生存時(shí)間及中位生存時(shí)間更短。在NLR與臨床病理特征關(guān)系的研究中，國內(nèi)研究者認(rèn)為NLR升高提示著機(jī)體炎癥反應(yīng)與抗腫瘤免疫平衡狀態(tài)被打破，患者表現(xiàn)出腫瘤分期更晚，腫瘤浸潤更深和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率更高[15-16]。同時(shí)Shibutani等[17-18]研究發(fā)現(xiàn)，NLR升高預(yù)示患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率及死亡率升高，若NLR持續(xù)增高，預(yù)示機(jī)體可能處于一個(gè)易復(fù)發(fā)的狀態(tài)。另外一方面，有學(xué)者研究提示NLR可以為化療方案的選擇提供思路，未來可作為判斷化療有效性的一項(xiàng)指標(biāo)[19]。Stotz等[20]研究表明，術(shù)前NLR升高，以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療并不能改善其預(yù)后生存時(shí)間。

本研究分析比較兩組患者臨床病理特征，結(jié)果提示，高NLR組表現(xiàn)出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例更高、腫瘤浸潤深度更深、分化程度更低及TNM分期更晚（P<0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，NRL為影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高NLR組患者預(yù)后更差（P<0.05），與上述報(bào)道的結(jié)果相類似。因此，術(shù)前外周血中NLR與結(jié)直腸患者的預(yù)后有密切的關(guān)系，NLR升高，提示患者預(yù)后差。

綜上所述，NLR是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，同時(shí)，作為反映腫瘤患者炎性反應(yīng)和抗腫瘤免疫狀態(tài)的指標(biāo)，因其便捷、臨床易獲取、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，可作為臨床醫(yī)生評(píng)估結(jié)直腸患者預(yù)后的參考指標(biāo)之一，同時(shí)可為腫瘤個(gè)體化治療提供新的思路。但本研究樣本量較小及NLR臨界值無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以其結(jié)果仍需大樣本數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2018-11-30 本文編輯：任秀蘭）