過氧化物酶體增殖物激活受體γ與相關疾病的研究進展

王靜 陳紅 孫曉

[摘要]過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是一類由受體激活的轉錄因子，可以調節糖、脂質代謝，參與機體的炎癥反應、細胞凋亡和動脈粥樣硬化（AS）等疾病過程。PPARs可分為過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）、過氧化物酶體增殖物激活受體β（PPARβ）和過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），目前PPARγ的研究最為廣泛，PPARγ的翻譯后修飾主要包括磷酸化、乙酰化、泛素化和小泛素相關修飾物化（SUMO化）等。近年來研究發現，PPARγ及其翻譯后的磷酸化修飾與動脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等疾病密切相關。

[關鍵詞]過氧化物酶體增殖物激活受體γ；過氧化物酶體增殖物激活受體γ磷酸化；動脈粥樣硬化；糖尿病；腫瘤

[中圖分類號] R735.35 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2019）4（c）-0030-04

Research advances in peroxisome proliferator-activated receptor γ and related diseases

WANG Jing1 CHEN Hong1 SUN Xiao2 LOU Xian-zhi1 TONG Hao3 ZHANG Man1▲

1. Department of Internal Medicine， Affiliated Central Hospital of Shenyang Medical College， Liaoning Province， Shenyang 110024， China； 2. Department of Internal Medicine， Shenyang Maternal and Child Hospital， Liaoning Province， Shenyang 110121， China； 3. Department of Tissue Engineering， China Medical University， Liaoning Province， Shenyang 110003， China

[Abstract] Peroxisome proliferator-activated receptors （PPARs） is a class of receptor-activated transcription factors that regulate sugar， lipid metabolism， and participate in the body′s inflammatory response， apoptosis，and atherosclerosis （AS）.PPARs can be divided into peroxisome proliferator-activated receptor α （PPARα）， peroxisome proliferator-activated receptor β （PPARβ） and peroxisome probiferator-activated receptor （PPARγ）. Currently， PPARγ is the most widely studied， post-translational modification of PPARγ mainly includes phosphorylation， acetylation， ubiquitination and small ubiquitin-related modification （SUMO）. In recent years， it has been found that PPARγ and its phosphorylation modification is closely related to diseases such as atherosclerosis， diabetes and tumor.

[Key words] Peroxisome proliferator-activated receptor γ； Phosphorylation of peroxisome proliferator-activated receptor γ； Atherosclerosis； Diabetes； Tumor

隨著社會的進步，人們生活水平的提高，動脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤等慢性疾病的發病率逐年上升，目前已成為危害人類健康的重要疾病。過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）屬于Ⅱ型核激素受體超家族成員[1]，1990年由Isseman首先在小鼠肝臟克隆發現，其分子量大約在55 kD，因其能被一類脂肪酸樣化合物-過氧化物酶體增殖物（PP）活化，因而得名。PPARγ的基本功能包括調節脂肪酸的儲存和糖代謝，隨著研究的深入，發現PPARγ及翻譯后的磷酸化修飾還具有多種生物學效應，研究表明，PPARγ及其磷酸化在促進腫瘤細胞凋亡、細胞分化、肥胖、糖尿病、炎癥和動脈粥樣硬化方面亦發揮重要作用[2]。使得PPARγ及其磷酸化成為臨床醫學和藥理學研究的熱點，并有望成為治療上述疾病的新的藥物靶點。本研究就PPARγ及其磷酸化修飾與疾病間的研究進展作一綜述。

1 PPARγ

1.1 PPARγ的結構和分布

根據結構的差異，PPAR可分為三種亞型：PPARα，PPARβ和PPARγ。PPARγ含有4個功能區（圖1），與N末端連接的A/B結構域，與DNA結合相關的C結構域、D結構域以及一個與C末端配體結合的E/F結構域[3]。N端是非配體依賴的轉錄活化域（A/B區），亦稱為激活功能 1區（AF-1），主要負責PPARγ的磷酸化修飾；C區上70個左右的氨基酸序列構成了DNA結合區（DBD），主要促進靶基因啟動子區PPARγ與反應元件的結合；是PPARγ發揮轉錄活性的主要位置；D區將DBD與配體結合區相連，是輔助因子結合區域；E/F區，負責配體特異性及PPAR的激活從而增加靶基因的表達，又叫AF-2區。PPARγ的分布廣泛，在細胞內，PPARγ在脂肪細胞中表達最廣泛，但其在平滑肌細胞、單核巨噬細胞多種細胞中表達也相對較高[4]。在組織中，PPARγ主要在脂肪組織中表達，在結腸和盲腸黏膜中度表達，在骨骼肌和肝臟中表達較少。

PPARγ：過氧化物酶體增殖物激活受體γ；AF-1：非配體依賴的活化轉錄結構域；DBD：DNA結合結構域；AF-2：配體依賴的活化轉錄結構域。

1.2 PPARγ的磷酸化修飾

PPARγ的翻譯后修飾包括磷酸化、乙酰化、泛素化等[5]，磷酸化是一種最常見的翻譯后修飾形式，由三磷酸腺苷（ATP）提供磷酸基，并在蛋白激酶的催化下完成，是PPARγ第一個被報道的修飾形式。PPARγ的磷酸化過程包括絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、細胞周期素依賴的蛋白激酶5（Cdk5）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）等。近年來研究發現，PPARγ的功能及作用與翻譯后的磷酸化修飾密切相關，PPARγ的AF1區域由PPARγ1的絲氨酸82位點（Ser82）和PPARγ2的絲氨酸112位點（Ser112）活化MAPK來抑制PPARγ的轉錄活性[6]。Ser112位點被MAPK磷酸化后，可以抑制PPARγ同配體的結合，從而降低PPARγ蛋白的活性。而PPARγ激動劑可抑制PPARγ的磷酸化作用，因此，PPARγ相應位點的磷酸化修飾與PPARγ的活性及功能密切相關。

2 PPARγ及其磷酸化修飾與疾病

2.1 PPARγ與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（athero sclerosis，AS）是一種慢性炎癥性的病理改變，是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、外周血管病的主要病因。PPARγ作為一種與代謝相關的核受體轉錄因子，在血管硬化的病理發生過程中起重要作用[7-8]。PPARγ與動脈粥樣硬化存在相關性，有研究證明PPARγ能抑制動脈粥樣硬化的發展，在巨噬細胞中敲除PPARγ可加速動脈粥樣硬化的發生[9]。制造動脈粥樣硬化模型后發現，主動脈中PPARγ與低密度脂蛋白膽固醇增高程度、動脈粥樣硬化程度成負相關，加用PPARγ激活劑可以明顯減輕動脈粥樣硬化的程度[10]。載脂蛋白E基因敲除小鼠（Apo-/-）使用PPARγ激動劑，可減輕動脈粥樣硬化的發展，同時減少頸動脈球囊損傷后頸動脈內膜的增生[11]。孔杰辰等[12]發現在動脈粥樣硬化性急性腦梗塞患者體內，PPARγ表達增多。脂質代謝異常是動脈粥樣硬化發展最重要的病因。PPARγ缺乏型新生小鼠在出生后不久即出現嚴重的脂肪代謝障礙[13]，HDL可能通過上調PPARγ/CD36途徑，增加脂多糖（LPS）刺激的炎性脂肪細胞對氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的攝取[14]。缺血再灌注損傷時可通過降低PPARγ的磷酸化來抑制PPARγ信號通路的激活。說明PPARγ及其磷酸化與動脈粥樣硬化密切相關。

2.2 PPARγ與糖尿病

PPAR-γ及其磷酸化與糖尿病密切相關，可通過多種途徑調節糖代謝。高血糖刺激作用下，髓核細胞中PPARγ的表達增加，并與葡萄糖濃度呈正比關系[15]。噻唑烷二酮（TZD）可增強2型糖尿病患者的胰島素作用[1]，使糖化血紅蛋白和空腹血糖均降低。在骨骼肌中，微小核糖核酸27-α（miR-27α）可通過抑制PPARγ損害胰島素作用，從而調控血糖[16]。PPARγ是胰島素作用的重要蛋白[17]，氨基末端激酶（JNK）是MAPK的家族成員之一，JNK通路可以通過調控PPARγ的表達，抑制胰島細胞的凋亡，改善胰島素抵抗[18]。甲狀腺激素受體相關蛋白3（Thrap3）在PPARγSer273磷酸化時可以直接與PPARγ相互作用，Thrap3/PPARγ復合物可能是2型糖尿病的有效治療靶點。這不僅讓研究者對PPARγ磷酸化有了新的認識，同時表明PPARγ的磷酸化修飾位點可能成為糖尿病新的治療靶標。

2.3 PPARγ與腫瘤

最近的研究表明，PPARγ在受體激活條件下可參與多種與腫瘤相關基因的調節[19]。PPARγ在多種腫瘤細胞中均有表達，包括胃癌、結腸癌、肝細胞癌、肺癌和乳腺癌等。PPARγ激動劑和抑制劑抗腫瘤作用主要在其可誘導細胞凋亡，抑制血管生成及降低抗凋亡因子的表達[20-22]。在胃癌細胞中，PPARγ通過上調胰島素樣生長因子結合蛋白-3從而誘導生長抑制、促進細胞凋亡[23]。羅格列酮通過抑制TLR4依賴性MAPK途徑，抑制食管癌細胞增殖并誘導其凋亡[24-25]。在肝細胞癌（HCC）中PPARγ被下調，異位表達PPARγ可抑制HCC細胞的轉移活性[26]。腎癌中，PPARγ激動劑和抑制劑均可抑制腎癌細胞A498細胞的增殖，誘導其凋亡，從而產生抗腫瘤作用[27]。同時PPARγ激動劑羅格列酮與放射治療聯合應用可增強放療的有效性，抑制腫瘤的局部增長，降低遠處轉移風險并延緩腫瘤復發[28]。但PPARγ在腫瘤發展中的作用可能也與PPARγ翻譯后磷酸化修飾有關。TZD阻斷Ser273磷酸化可增加DNA損傷的累積，促進細胞凋亡。PPARγ Ser82/Ser84位點可以通過絲裂原活化蛋白激酶-細胞外信號調節激酶（MEK/ERK）增加小鼠（Ser82）和人（Ser84）磷酸化在肝腫瘤中的表達[29]。人纖維肉瘤細胞中PPARγ Ser84（小鼠Ser112）有促進細胞增殖作用[30]。在結腸癌中，促胃液素可以通過PPARγ磷酸刺激腫瘤細胞的增殖，如果磷酸化位點突變（Ser84）則可逆轉促胃液素的效應。這表明PPARγ及其磷酸化修飾與多種腫瘤的發生發展有關，提示其可能成為腫瘤治療的靶標。

3討論

目前動脈粥樣硬化、糖尿病、腫瘤的發病率不斷上升，已嚴重威脅人類健康，PPARγ與這些疾病的發生發展密切相關。細胞沉默調節蛋白1（SIRT1）可通過去乙酰化PPARγ抑制PPARγ的表達，從而延緩衰老，同樣PPARγ可以負反饋抑制SIRT1的表達進而促進衰老，因此筆者推測SIRT1與上述疾病也有一定關系，但目前研究較少。雖然目前PPARγ及其磷酸化的研究成果已為疾病的治療提供了新的思路，但有許多PPARγ的代謝通路和轉錄后修飾的蛋白酶所調控靶基因機制還不清楚。筆者相信，隨著研究的不斷進展，PPARγ及其磷酸化作為疾病治療的靶標的研究會逐步明確，并有望對這些疾病的預防和治療起到至關重要的作用。

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（收稿日期：2018-09-28 本文編輯：孟慶卿）