構建中國罕見病診療科研服務體系

潘鋒

2月28日是“世界罕見病日”，當天，由罕見病發展中心（CORD）等主辦的“2019國際罕見病日北京發布會暨研討會”在京舉行，來自政府、醫學機構、患者及家屬等500多名各界代表出席研討會。與會的專家學者深入分析探討了我國罕見病現狀和所面臨的困境，為推動罕見病事業發展獻計獻策。此次會議還發布了《消除罕見病患兒診斷壁壘調查結果和建議報告（中文版）》等3份罕見病研究報告。北京協和醫院副院長、中國罕見病聯盟秘書處秘書長張抒揚教授在會上作了題為《中國罕見病醫療保障體系》的主題演講，她強調提升罕見病防治保障水平，實現罕見病研究重大突破，促進罕見病藥物和技術協同創新需要多方協作，形成合力。

罕見病的診療是關鍵

張抒揚教授首先介紹說，大部分罕見病從小發病，疾病常常伴隨終身。罕見病病情大多進展迅速，死亡率高，通常危及生命，多數病種還沒有明確有效的治療方法。罕見病通常被定義為發病率0.65‰至1‰的疾病。由于病種繁多且我國人口基數巨大，盡管罕見病發病率低，但我國罕見病患者總數預計仍會超過2000萬人，形成“罕見病并不罕見”的局面。罕見病缺醫少藥現象嚴重，在給患者造成生理心理傷害的同時，也給每個患者的家庭帶來巨大的經濟壓力。龐大的罕見病群體涉及到千千萬萬個家庭，所以這個大群體的社會心理問題、健康問題同樣不容忽視，我國罕見病保障工作面臨巨大挑戰。

“罕見病早期發現和診斷十分重要，核心環節在于診療，診療是關鍵。”張抒揚教授強調說。張抒揚教授同時指出，目前醫學界還不清楚中國都有哪些罕見病病種，罕見病患者有多少人，罕見病患者都在哪里，各種罕見病的患病率和年發病率是多少，不同罕見病的診療難點是什么，標準診療流程、標化臨床路徑和有效治療方法都是什么。中國罕見病患者的診療還面臨很多困境：一方面是疾病診斷困難，誤診、漏診現象突出；罕見病確診后沒有有效的治療藥物；有的罕見病雖有藥可治，但由于種種原因還未在國內上市；另一方面，我國具備罕見病診療能力的醫生極少，缺乏罕見病診療常規和指南，罕見病可治病種較少。一項針對285名醫生的調查顯示，受訪醫生中三成醫生不了解罕見病，絕大多數醫生支持出臺罕見病政策；超過半數受訪醫生年接診罕見病人數少于5人，這些受訪醫生來自24個學科，27個省份，其中71%來自三甲醫院。由于很多醫生不了解罕見病，極少考慮對患者進行篩查和臨床遺傳咨詢，誤診漏診現象并不少見。每位患者平均要經過5到10名的醫生診治后才能做出正確診斷，大部分患者在輾轉多個醫院后才能最終確診，少則5年，長的甚至需要十幾年、二十年才能得到診斷，因此急需通過組織開展人才培訓，進一步提升臨床醫生的罕見病認識和診斷能力。

2018年5月22日，國家衛健委、科技部等五部門聯合發布《第一批罕見病目錄》，共涉及121種罕見病。張抒揚教授介紹，針對當前我國普遍面臨的罕見病診療水平不高、診斷治療經驗和能力欠缺等問題，為進一步規范罕見病診療，提高醫務工作者識別、診斷、治療罕見病的能力，受國家衛健委委托，罕見病診療與保障專家委員會辦公室牽頭組織全國近百位專家編寫、八十余位權威專家審稿，于2月27日在北京協和醫院正式發布了我國第一部《罕見病診療指南（2019年版）》（以下簡稱“指南”）。指南總計70萬字，對《第一批罕見病目錄》中的121種罕見病詳細闡述了定義、病因和流行病學、臨床表現、輔助檢查、診斷、鑒別診斷和治療，并在每一種罕見病的最后提出了診療流程，充分體現了指南對罕見病診療實踐的規范性、指導性和實用性。指南將由人民衛生出版社出版，并將罕見病知識和指南納入到互聯網+出版和臨床助手APP，以更豐富更靈活的形式，多層次、多角度地展示罕見病知識和指南，更好地幫助基層醫生了解罕見病，掌握罕見病診治要點。張抒揚教授說，指南的發布對提升我國罕見病規范化診療水平具有重要的現實指導意義，中國罕見病聯盟將匯聚各方力量積極推進相關工作的開展。

讓患者有藥可用

張抒揚教授說，缺醫少藥是罕見病患者群體面臨的諸多困境中最突出的一個問題，而我國患者可選的藥品更少。研討會上發布的《“國家首批罕見病名錄”全球藥物梳理報告》披露，美國、歐盟及日本針對74種罕見病共有162種治療藥物上市，其中有83種藥物已在中國上市，涉及53種罕見病，但在中國有明確注冊罕見病適應證的藥物僅有55種，僅涉及31種罕見病，并且只有覆蓋23種罕見病的36種藥物納入醫保。

北京協和醫院作為全國疑難重癥診治指導中心，長期致力于罕見病診療和研究工作。北京協和醫院聯合國內多家機構于2018年10月24日發起成立中國罕見病聯盟，聯盟的首要任務就是探索中國罕見病患者的用藥方案，特別是針對引入國外已上市但未進入中國的罕見病藥品開展購藥探索，以盡可能滿足罕見病患者的強烈用藥需求。

張抒揚教授介紹，腎上腺皮質癌是一種罕見的內分泌惡性腫瘤。根據估算，目前我國每年約發生600例，僅北京協和醫院就有約50例患者。米托坦是治療腎上腺皮質癌的一線藥物，臨床研究表明，米托坦輔助治療可將患者死亡率從55%降低到25%，生存期從52個月延長至110個月。米托坦適用于術后預防復發和不可手術切除的患者，較常規化療有明顯優勢。但米托坦全球僅有歐洲一家公司生產，尚未在中國獲準上市銷售，因此國內腎上腺皮質癌患者只能通過境外代購等方式獲得藥品，不僅手續冗繁，且有時還不能保證供應。“有藥可治，買藥太難”的現象往往令患者“望藥興嘆”。

張抒揚教授說，在中國罕見病聯盟協調下，經過多方努力，北京協和醫院通過一次性進口的方式將米托坦引入中國。米托坦從原廠家直接采購，采購記錄全程可追溯，廠家提供藥檢報告，藥品的檢測和記錄也得到相關部門支持，米托坦進入國內后儲存于協和大藥房。同時，北京協和醫院還建立了米托坦體內血藥濃度測定方法，通過定期檢測患者血清藥物濃度，及時指導臨床調整用藥劑量，保證治療安全和得到更好的臨床效果。特購米托坦的嘗試打破了罕見病患者在買藥和用藥諸多環節的障礙，開啟了罕見病臨床急需藥物在國內快速“落地”的先河。

罕見病藥物的治療成本和疾病患病人數有高度相關性，患病人群越小，藥物的市場售價就可能越高，近十年在全球上市的許多罕見病藥品都屬于高值藥品。在沒有醫療保障政策扶持的情況下，罕見病患者對藥品的可及性仍然存在巨大障礙。張抒揚教授介紹說，近年來各地積極試點開展罕見病藥物保障探索，如甲型血友病的保障模式就很值得借鑒。北京戶籍18歲以下甲型血友病兒童患者，接受標準計量預防治療方案的費用80%由醫保支付，20%由慈善基金會承擔，實現了患者零支付。這樣不僅盡可能地避免患兒致殘，而且能讓患兒回歸社會，成為一個“我跟你沒有什么不一樣”的人，這也正是罕見病患者的最大呼聲。相信在國家大力支持下，在社會各方的協同努力下，罕見病患者治療負擔問題將能夠越來越多地得到解決。近2年來，國家在政策層面大力推進罕見病藥物可及性。2018年6月20日，國務院常務會議要求對治療罕見病的藥品和防治嚴重危及生命疾病的部分藥品簡化上市要求；2019年2月22日，財政部、海關總署等聯合發布《關于罕見病藥品增值稅政策的通知》，決定從3月1日起，首批21個罕見病藥品和4個原料藥國內環節可選擇按照簡易辦法、依照3%征收率計算繳納增值稅，進口環節減按3%征收增值稅，這意味著我國罕見病藥費將進一步降低。

認真做好罕見病患者計數工作

張抒揚教授說，我國罕見病工作目標是確定中國罕見病定義，明確罕見病患者情況和分布，有針對性地制定罕見病支持政策和預防策略，為孤兒藥及相關方法的研發提供參考，縮短確診時間，降低誤診率，提高診療效果。但目前我國2000萬罕見病患者的數量是推算出來的，對此一定要有客觀分析，這也是我國罕見病工作的一大挑戰。只有清楚了中國罕見病病種和人群到底有多大，發病率和患病率是多少，才能為政府決策和企業新藥研發提供依據。

張抒揚教授分享了歐洲的Orphanet罕見病登記平臺的經驗。Orphanet已經注冊登記了6000多名罕見患者，其中70%兒童發病，12%成人發病，18%為兒童和成人均可發病。Orphanet數據統計包括各類罕見病群體的患病率和發病率，根據登記數據可估算歐洲罕見病患者數量，包括罕見腫瘤患病情況，罕見病發病區域特點，罕見的不良反應，不同罕見病患病率區間的患者分布，從而確定高頻罕見病病種，預測歐洲各國罕見病患者人數等。通過分析發現，歐洲現有的430萬罕見病患者多數集中在390種罕見疾病上，由此明確了方向，首先要重點解決這390種罕見病問題。Orphanet平臺可溯源患者，幫助醫生和社會對他們開展診療和救助。

“如果我們不能計數罕見病患者，罕見病患者將無指望。”張抒揚教授說，做好罕見病病例登記，建立罕見病患者全生命周期健康檔案，對于掌握我國罕見病發病流行情況，提高診療水平，加快新藥研發，制定完善管理與保障政策具有現實意義。國家罕見病注冊登記系統（NRDRS）是由北京協和醫院負責建設的國家級罕見病在線注冊登記平臺。從無到有，NRDRS依托國家重點研發計劃精準醫學專項“罕見病臨床隊列研究”項目，是我國第一個系統的完整的罕見病注冊登記系統。但與其他研究不同的是，NRDRS看似一個課題，但其中包括很多子課題，一個罕見病就是一個研究課題。NRDRS建設目標是，聯合優勢單位形成全國罕見病研究協作網絡，形成統一的罕見病注冊登記技術標準和規范，在全國范圍內開展罕見病注冊登記研究，搭建罕見病直報系統。目前NRDRS主要包括四個方面的功能，即罕見病注冊登記，罕見病知識庫，數據多級共享，動態信息展示，系統可支持131種罕見病注冊登記。

張抒揚教授介紹，NRDRS的建設原則一是規范，內容包括注冊登記研究方案，診斷標準，病例認定與審核，診斷相關數據，病例錄入與核心數據，病例隨訪周期，隨訪表格等。二是開放，罕見病基本特點和病例分布概況，中英文罕見病知識庫及術語工具，合作研究單位形成群組，數據與資源的共享。三是長期，隨疾病自然病程進行病例的長期隨訪，病例持續登記，課題完成后將持續登記。四是發展，NRDRS項目于2016年12月正式啟動，2017年7月NRDRS上線，2019年2月131種罕見病在線登記總計33 255病例，預計2019年6月將超過40 000病例隨訪，2020年6月將超過50 000病例。NRDRS還將不斷進行系統優化，提高數據質量控制水平，加強隨訪更新和建立數據分析模型，助推罕見病早發現早治療。

以服務患者為己任

張抒揚教授介紹，北京協和醫院作為國家疑難重癥罕見病診治指導中心、全國罕見病診療協作網的國家級牽頭醫院，將按照國家衛健委的政策要求，發揮自身優勢，引領各級醫院提升罕見病診療水平。為方便罕見病患者避免過多無效轉診和得到及時確診，北京協和醫院專門開設了罕見病門診，這標志著北京協和醫院將為罕見病患者提供更方便的服務，縮短診斷時間，減少誤診率。罕見病門診將收集患者的有效資料進行整合和匯總，收集患者標本、數據進入NRDRS登記系統并給出相關建議和遺傳咨詢，還將根據患者病情及并發癥聯系相關專科門診，對罕見病門診患者進行轉診和會診，同時開展罕見病遺傳咨詢，在基因檢測報告完成后組織臨床、遺傳學相關科室進行會診，聯合患者及家屬講解報告，指導進一步治療。

“罕見病用藥利好切實落地，關鍵在醫院。”張抒揚教授說，為加強我國罕見病管理，提高罕見病診療水平，國家衛健委2019年2月15日發布《建立全國罕見病診療協作網的通知》。協作網由在全國范圍遴選出的罕見病診療能力較強，診療病例較多的324家醫院組成，北京協和醫院為國家級牽頭醫院，四川大學華西醫院等32家為省級牽頭醫院，北京醫院等291家醫院為成員醫院。根據國家衛健委要求，國家級和省級牽頭醫院主要負責牽頭制定完善協作網工作機制，制定相關工作制度或標準，組織開展培訓和學術會議，接收成員醫院轉診的疑難危重罕見病患者并協調轄區內協作網醫院優質醫療資源進行診療，將診斷明確、處于恢復期或穩定期的患者轉診至成員醫院，制訂隨訪治療方案，指導成員醫院開展工作等。成員醫院主要負責一般罕見病患者的診療和長期管理，及時將疑難危重罕見病患者轉診至牽頭醫院，按照牽頭醫院制訂的隨訪治療方案做好患者的接續管理工作。國家衛健委同時要求加強罕見病臨床研究。協作網醫院可聯合高等院校、科研院所等機構，加強罕見病診療基礎研究、應用研究和轉化醫學研究，推動專業水平的提高和學科融合，并在信息共享、能力建設和技術研發等方面加強國際交流與合作。

演講到最后，張抒揚教授介紹了不久前在美國紐約參加的罕見病非政府組織委員會第二次全體會議的情況。她在會上向來自聯合國機構、國際非政府組織、各國政府、學術機構的百名代表分享了我國應對罕見病的政策及戰略。與會代表一致表示，中國政府、研究團隊和社會組織等在罕見病診療和保障體系等方面做了大量工作，中國的方案和經驗將對全球罕見病診治具有現實參考意義。

專家簡介

張抒揚，女，教授，博士生導師，主任醫師。現任北京協和醫院副院長兼中國醫學科學院副院長、北京協和醫學院副校長。世界醫學會理事，中華醫學會常務理事，中華醫學會內科學分會副主任委員，中華醫學會臨床藥學分會副主任委員，中華醫學會心血管病專業委員會委員，中國罕見病聯盟秘書處秘書長。作為一名跨學科的臨床醫學、臨床藥理和慢病管理專家，組織領導并參與了30余項國際和國內藥物臨床試驗，目前已經發表學術論文150多篇。