巨噬細胞在下肢動脈硬化閉塞中的研究進展

宋飛 曹燁民

【摘要】下肢動脈硬化閉塞是現代周圍血管疾病的研究熱點難點，主要由于發病機制不明，發病機理學說甚多，包括平滑肌細胞增殖學說、血管內皮損傷學說、炎性學說和免疫機制學說等各流假說，其主流假說主要是由于細胞自噬分泌的炎性細胞因子誘導血管內膜浸潤、血管內皮細胞凋亡和細胞因子結聚，形成凝血。通過觀察近年來有關巨噬細胞和動脈硬化閉塞的相關文獻，研究其發病機制理學說之間發生發展過程，探索各學說過程中相互聯系，豐富動脈硬化發病機制機理研究，為下肢缺血這一類疾病提供理論

指導。

【關鍵詞】巨噬細胞；動脈硬化閉塞；發病機制；研究進展

【中圖分類號】R543.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.12..02

隨著人口老齡化趨勢明顯，飲食生活不規律造成動脈硬化患病率逐年增加，且下肢動脈硬化閉塞引起的致死和致殘患者也逐年遞增。據目前不完全統計，中老年人發病率估計約達15%～20%，其中間歇性跛行病人5年病死率約達30%，該疾病導致下肢嚴重發黑壞死、壞疽缺血性病人5年內病死率約70%左右[1]。臨床發病率高、致死致殘等危害給現代中老年人生活質量帶來嚴重的不便。因此，我們需要深入探討研究動脈硬化閉塞的發病機制及機理研究，以便更好的預防該疾病的發生，同時輔助臨床精準化治療和藥物靶向靶標研究[2]。

1 調控血管平滑肌細胞增殖

動脈硬化閉塞早期病變主要表現為動脈斑塊形成過程，血管平滑肌細胞是血管內壁結構的重要組成部分，平滑肌的收縮和舒張調節著血管的收縮情況。血管平滑肌內脂質成分大量堆積，膽固醇結晶誘導平滑肌細胞、單核巨噬細胞和淋巴細胞的凝集。據研究報道指出，由于氧化修飾后的低密度脂蛋白刺激血管內膜變化引起炎性反應，血管平滑肌纖維細胞增殖、增生，激活大量單核巨噬細胞，這時候通過細胞自噬的方式消化存儲的膽固醇脂類物質，并且通過內分泌和旁分泌等效應釋放多種自噬體，抑制動脈硬化斑塊的形成。

另一方面，粥樣斑塊的纖維帽區和交界區平滑肌細胞數目減，細胞外基質分泌減少，使斑塊趨向于不穩定，易于破裂。

2 參與血管內皮細胞損傷修復

美國心血管病研究專家Ross曾在1976年提出了著名的損傷反應學說，該學說主要觀點認為動脈硬化閉塞主要是由于多種原因導致血管內皮細胞損傷，促使其分泌多種成分黏附于血管內皮細胞，脂質成分浸潤到血管內膜下形成增生，導致細胞自噬狀態發生極化，誘導泡沫細胞形成，脂質條紋和斑塊纖維的凝集，膠原纖維等細胞外基質結聚，導致纖維化及斑塊組織的成形，遷移到病變部位，最終形成動脈硬化斑塊，血管壁阻塞之后形成硬化閉塞[4]。

巨噬細胞在動脈硬化閉塞過程中扮演非常重要的角色，這時候主要表現為通過巨噬細胞釋放M2型抗炎介質抑制M1水平的高表達，維護血管內環境穩態。M1型的高分泌誘導促血管壁中動脈硬化斑塊形成過程，導致血管阻塞；另一方面，M2型釋放的抗炎介質抑制M1水平的高表達，從而維護血管本身內環境、身體自身的穩態。

3 在血栓形成過程的作用

有研究報道顯示動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥反應性疾病，由于脂質代謝異常和血管內皮細胞損傷雙重作用刺激下，各種炎癥因子以及細胞因子共同作用于血管內皮細胞。在早期形成過程中，脂質斑塊中擁有少量泡沫細胞聚集，斑塊內脂質含量增加較少，此時通過巨噬細胞分泌M2抗炎因子調節機體內環境穩態。后期由于大量膽固醇結晶和脂質斑塊凝聚，巨噬細胞達到飽和狀態不能夠有效的進行吞噬，此時釋放的M1促炎因子大量分泌，增加炎癥細胞的浸潤，使脂質斑塊堆積；由于斑塊脆性以及凝結性較強，有可能導致斑塊破裂和血栓形成。

M1主要是由單核細胞分化而來的，受到脂多糖以及干擾素（IFN-γ）的刺激形成，從而使IL-1，IL-2，IL-6和TNF-α的表達含量升高；M2主要在IL-1、IL-4、IL-13或維生素D3刺激作用下產生，其釋放大量的IL-10、甘露糖受體和精氨酸酶，從而起到保護作用。

4 參與炎性反應過程階段

目前眾多學說之中，炎性反應學說占主流思想，動脈硬化閉塞發生機制的學說較多，目前較為普遍的觀點是一種“炎癥免疫性疾病”，在其發生及發展過程中有多種炎癥和免疫機制參與，主要有巨噬細胞，巨噬細胞及其分泌的外泌體附近的大多是動脈血管內皮細胞，所以單核細胞可通過分泌外泌體直接誘導內膜浸潤，并且誘導血管內皮細胞凋亡和通過組織因子的釋放促進凝血，導致血管內皮細胞進一步損傷。巨噬細胞是動脈硬化閉塞炎癥反應中的重要組成細胞。據研究調查顯示，巨噬細胞一方面具有吞噬壞死組織的功效，另一方面大量脂質細胞吞噬，造成脂質成分堆積，炎性介質及因子大量釋放，形成泡沫細胞結聚，從而加速動脈硬化炎性發展過程。

5 發病機制機理研究

動脈硬化閉塞起初經歷由血管內皮細胞損傷，受傷的動脈管壁與血小板接觸處被激活，促使血小板活化。血清素被儲存在血小板密集的顆粒中，血小板活化以及紅細胞過度凝聚加速了局部的凝血功能，大量血清素就會釋放出來，形成泡沫細胞增生以及脂質斑塊集聚，導致動脈粥樣斑塊形成。誘導性的促使動脈粥樣硬化斑塊的擴大，而炎癥介質則進一步推動動脈硬化斑塊的發展過程，在整個過程中起催化劑的作用[4]。

其機理主要表現為：在形成過程中，由于血管內皮細胞損傷，機體自身免疫調節機制發生作用，通過細胞自噬來調節維護自身穩定狀態。在這過程中，巨噬細胞參與并且釋放M1型（促炎因子）和M2型（抑制炎性因子）因子的特異表達，通過兩者相互制約，相互排斥，成為一個密不可分的整體，共同維持血管機體穩態內環境。通過巨噬細胞抑制炎癥介質；炎性表達極化狀態下則釋放M2型來抑制M1型高分泌表達。在進展期，凋亡的巨噬細胞碎片形成壞死核心，是動脈硬化斑塊大小與穩定性的關鍵影響因素[5]。

6 討 論

下肢動脈硬化閉塞癥從中醫和西醫的影響因素來看，中醫主要從整體觀念和辨證論治方面研究，西醫的研究則側重與血管的閉塞因素分析及血管再通來研究。目前動脈硬化閉塞癥的治療主要分為中醫治療方案以及西醫介入、手術治療：中醫治療主要確立在“理、法、方、藥”的基礎上，在臨床上取得比較良好的臨床效果，對緩解癥狀和阻止病情的發展起到了重要的作用；現代西醫的主要治療方法為經皮血管腔內成形術，成效效果明顯，但是對于長段性病變和復發這一情況成為世界性難題。

我們在提高療效的同時，也要運用現代科技手段，深入研究其發病機理，“西為中用，古為今用”，利用中醫國粹部分彌補這一部分的短板，從而反哺臨床，提高療效。

參考文獻

[1] 中華醫學會外科學分會血管外科學組.下肢動脈硬化性閉塞癥治療指南[J].中國實用外科雜志.2008.28（11）：923-924.

[2] 原煥勇.動脈硬化閉塞癥辯證分型施治體會[J].中醫藥臨床雜志，2007，6（3）：219.

[3] 郭 庶，譚海萍，等.血管內皮細胞對血管平滑肌細胞影響的研究進[J].醫學綜述，2017（23）：4081-4805.

[4] 戎紅旗，何 濤，李 鍵，張 冰，夏鐵成.抗血小板藥物在下肢動脈硬化閉塞癥中的應用.[J].世界中醫藥，2015，11（10）：570-571.

[5] 劉 哲，方豫東.巨噬細胞在下肢動脈硬化閉塞癥病理機制中的研究進展[J].新醫學，2018，49（06）：382-385.

本文編輯：劉欣悅