替硝唑與甲硝唑治療細菌性陰道病有效性和安全性比較的Meta分析

李海霞 田方圓 石宇 徐珽 蔣學華,*

(1 四川大學華西藥學院，成都 610041；2 四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

細菌性陰道病(bacterial vaginosis, BV)是一種多細菌性生物失調所致的混合感染，是陰道疾病最常見的形式，也是世界范圍內陰道分泌物最常見的原因[1]。在全球范圍內，生育年齡女性患BV的概率約為女性的5%～70%；在美國，14～49歲的婦女中約有30%受到影響[2]。我國是人口基數最大的國家，女性患BV的概率和群體在世界上占有一定的比例，Li等[3]報道安徽省農村已婚育齡婦女BV的患病率為11.99%(6391/53286)，其中月經周期超過35d、月經不足3d、痛經以及使用宮內節育器等可能更容易引起BV的發生。同時，BV與許多并發癥有關，包括早產、胎膜早破、妊娠晚期流產、艾滋病毒感染以及其他性傳播感染等[4]，特別是未經治療的BV可增大上述并發癥的患病率，因此關注BV的治療對女性的健康發展具有重大的意義。

硝基咪唑類藥物治療BV具有明顯的積極效果，其中根據多劑量方案口服或局部給藥的甲硝唑一直是治療BV的黃金標準，其主要治愈率為60%～70%，而且長期隨訪(超過4周)顯示70%的復發率[5]；而替硝唑是一種相對較新的硝基咪唑衍生物，其抗菌活性優于甲硝唑，同時廣泛應用于BV。但是目前沒有相關研究專門報道替硝唑與甲硝唑比較治療BV療效和不良反應的情況，以至于對兩者之間的療效大小沒有統一的認識。因此，本研究采用Meta分析方法，對替硝唑與甲硝唑比較治療BV的療效和安全性進行評價，以期為臨床合理用藥和實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

國內外公開發表的中、英文隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。1.1.2 研究對象

有婦科檢查證據，臨床明確診斷為BV的女性患者(年齡≥18歲)，不限病程和隨訪時間。診斷標準符合Amsel的標準[6]，即首先患者需滿足陰道分泌物內存在線索細胞，再者符合下列至少2項臨床特征者即可診斷為BV：(1)氨試驗結果呈陽性；(2)患者陰道分泌物的pH值大于4.5；(3)陰道中分泌有均質乳白色的分泌物。

1.1.3 干預措施

試驗組為替硝唑治療，對照組單用甲硝唑或甲硝唑不同給藥方式聯合治療。不限制兩組藥物治療的藥物制劑類型、給藥方式(口服、頓服、陰道給藥)、劑量和次數。

1.1.4 結局指標

①治愈率，治愈率=治愈例數/總例數×100%；②復發率；③不良反應。

1.1.5 排除標準

①非中、英文文獻；②分析數據以及全文無法獲取的文獻；③無隨機對照或不符合干預措施的文獻；④內容重復的文獻；⑤妊娠期、哺乳期或最近2個月內接受過分娩或流產的婦女；⑥合并肝腎功能障礙、生殖器炎癥或生殖器惡性腫瘤；⑦合并嚴重心血管疾病、糖尿病或精神異常者；⑧過去2周內接受過抗菌藥物的治療以及陰道沖洗；⑨對甲硝唑或替硝唑過敏者。

1.2 文獻檢索策略

以“甲硝唑”、“替硝唑”、“細菌性陰道病/細菌性陰道炎”為中文檢索詞，“metronidazole”“tinidazole”、“bacterial vaginosis”、“randomized controlled trial”等為英文檢索詞，計算機檢索維普(VIP，1989年—2018年5月)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1978年—2018年5月)、中國知網(CNKI，1979年—2018年5月)、萬方數據庫(Wanfang Database，1900年—2018年5月)、PubMed(1978年—2018年5月)、EMbase(1974年—2018年5月)、The Cochrane Library(2018年第5期)，搜集關于替硝唑和甲硝唑對比治療BV的RCT。同時通過百度百科、谷歌學術等其他資源補充相關文獻。以PubMed數據庫為例，具體檢索式見圖1。

1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價

圖1 PubMed的檢索式Fig.1 PubMed search of the formula

由2名研究人員根據事先擬定的納入與排除標準條目獨立進行文獻檢索，用Endnote軟件進行重復文獻剔除，然后對擬符合的文獻進行資料和數據提取并交叉核對。如有分歧，則交由第三方或者兩者協商處理。必要時與原文作者聯系獲取詳細的數據或者信息。資料提取主要包括納入RCT的基本信息(作者、發表時間、國籍等)；患者的基本情況(年齡、病程等)；干預措施的具體細節(藥物、劑量、方式以及療程等)；結局指標(治愈率、復發率以及不良反應)；以及偏倚風險評價的6個關鍵要素。采用Cochrane手冊5.1.0[7]推薦的偏倚風險評價工具對納入研究的RCT的隨機方法、分配隱藏、盲法、結果數據的完整性、是否選擇性報告研究結果以及是否存在其他偏倚風險等關鍵偏倚因素進行評價。

1.4 統計分析

采用RevMan5.3軟件進行Meta分析，檢驗水準為α=0.05。二分類變量資料采用相對危險度(RR)作為效應指標，連續性變量資料則使用均數差(MD)為效應指標，以95%可信區間(CI)為區間估計。根據結合χ2檢驗和I2的大小分析判斷納入研究結果間有無異質性(檢驗水準為α=0.1)，如P＜0.10，I2≥50%，首先對異質性來源進行分析并排除后，采用隨機效應模型進行數據分析。對有明顯臨床異質性的RCT進行亞組分析或敏感性分析，或只進行描述性分析。反之，則各研究結果間不存在統計學異質性，可以采用固定效應模型進行數據分析。采用倒漏斗圖判斷是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢共獲得192篇相關文獻，經過篩選，最終納入18個符合標準的RCT[8-25]。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果Fig.2 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征

納入18個RCT，總的樣本量為2425例，其中替硝唑組患者1291例，甲硝唑組患者1134例，兩組比例為1.1:1。其中1項[9]研究報道了替硝唑聯合安慰劑與甲硝唑對比治療BV的情況；5項研究[12-14,16,25]報道了甲硝唑口服給藥聯合陰道給藥與替硝唑對比治療BV的情況。納入研究的基本特征見表1。

2.3 納入研究的偏倚風險評估

在18個RCT研究中，有2項研究[9,25]使用隨機數字表法，2項研究[8,24]使用計算機隨機法，6項研究[8-9,14-15,23-24]對研究者或結果測量者實施盲法，納入文獻的質量較高，產生偏倚的風險較低，見表2。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 治愈率

16個RCT[12-15]報道了治愈率，共1914例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：替硝唑治療BV明顯優于甲硝唑，其差異有統計學意義[RR=1.13,95%CI(1.08，1.17),P＜0.00001](圖3)。

2.4.2 復發率

6個RCT[12-16,24]報道了復發率，共1022例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：替硝唑治療BV后復發率明顯低于甲硝唑，其差異有統計學意義[RR=0.65, 95%CI(0.53，0.80),P＜0.0001](圖4)。

2.4.3 不良反應

12個RCT[12-15,17-23,25]報道了不良反應發生情況，共1375例患者。固定效應模型Meta分析結果顯示：替硝唑治療BV的不良反應少于甲硝唑，其差異有統計學意義[RR=0.60, 95%CI(0.49，0.74),P＜0.00001](圖5)。

2.4.4 發表偏倚

對替硝唑與甲硝唑對比治療BV的治愈率進行“漏斗圖”分析，結果顯示研究數據主要分布在中上部且較均勻，表明納入的RCT潛在的發表偏倚可能性較小(圖6)。

3 討論

細菌性陰道病是女性生殖道感染中常見的疾病，并在臨床上表現為異常惡臭的陰道分泌物。與BV相關的常見厭氧病原體是陰道加德納菌，普雷沃菌種，Mobiluncus種，人型支原體和陰道毛滴蟲[26]。BV的發病機制尚不明確，現在主要認為是由陰道加德納菌數量的增加或陰道加德納菌和陰道阿拖波菌增加或者陰道乳酸菌數量減少引起[27]。替硝唑同甲硝唑一樣，均屬于硝基咪唑類抗微生物劑，前者是后者的新型衍生物，均是治療BV的常見藥物。甲硝唑半衰期短，劑型多樣，主要以口服給藥為主，一般每天需要3次給藥，治愈率不到80%，同時長期隨訪顯示高于50%的復發率，因此需要持續給藥或者頻繁給藥，這就可能會降低患者的依從性，從而增加了不完全治愈和復發的風險；而替硝唑的半衰期為12～14h，是甲硝唑的1.6倍，具有較長的半衰期，并且組織中維持的抗微生物血漿濃度足以允許每天1～2次給藥，對各種致病厭氧菌和滴蟲均有顯著的殺滅作用，其抗菌活性是甲硝唑的2～4倍[28-29]，顯然替硝唑的動力學特征明顯優于甲硝唑。有研究[30]表明，替硝唑對比甲硝唑能夠顯著提高BV患者療效，促進患者更快地恢復健康；但是Armstrong等[31]報道，替硝唑與甲硝唑兩者療效相當。因此，這兩種藥物治療BV的有效性強弱沒有得到一致認同。基于此，本文采用Meta分析方法對相關研究進行分析評價，結果表明：與甲硝唑相比，替硝唑治療BV的臨床治愈率明顯提高，痊愈后復發率較低，不良反應較少，主要表現為口腔金屬味、口干、惡心嘔吐、頭痛頭暈、腹瀉等，通常是輕度和自限性的，停藥后反應消失，其差異有統計學意義。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的偏倚風險評估Tab.2 Bias risk assessment of included studies

圖3 替硝唑與甲硝唑治愈率的Meta分析圖Fig.3 Meta-analysis of cure rates for tinidazole vs metronidazole

圖4 替硝唑與甲硝唑復發率的Meta分析圖Fig.4 Meta-analysis of relapse rates of tinidazole vs metronidazole

圖5 替硝唑與甲硝唑不良反應的Meta分析圖Fig.5 Meta-analysis of adverse effects of tinidazole vs metronidazole

圖6 替硝唑與甲硝唑治愈率的漏斗圖Fig.6 The funnel plot of cure rates for tinidazole vs metronidazole

本文研究的局限性主要是：①語種僅限中英文，未對其他語種進行檢索，納入的RCT數量少且質量水平不高，樣本量少，結論的確定性證據尚不充分；②偏倚風險的評價中，大多數RCT研究未對隨機方法、分配隱藏、盲法(患者/研究者)等重要因素進行描述或者只是簡單提起而未進行具體闡述，這就可能產生不同程度的偏倚；③納入的RCT干預措施藥物的劑量、給藥方式、次數不完全相同，可能導致差異性。

綜上所述，當前證據表明，替硝唑治療細菌性陰道病的有效性和安全性明顯優于甲硝唑，能夠提高臨床療效，具有較好的安全性，有助于提高患者的生活質量，促進和諧醫患關系的構建。鑒于納入的RCT質量和樣本量偏低，上述結論仍需開展方案設計合理以及方法學嚴密的高質量研究進行驗證。