新生兒萬(wàn)古霉素不同血藥濃度對(duì)腎功能的影響

陶興茹 陳海燕 裴保方 段彥彥 馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000)

新生兒由于各器官發(fā)育還不完善，在生理、病理各方面不斷變化，藥物在體內(nèi)的處置過(guò)程受早產(chǎn)、胎齡、日齡、體質(zhì)量和血清肌酐水平等因素的影響[1]。由于常用的藥物多數(shù)無(wú)新生兒用法用量，這一特殊群體的用藥往往是臨床醫(yī)師的難題。萬(wàn)古霉素是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)和耐藥腸球菌所致重癥感染的首選藥物[2]。新生兒時(shí)期常見(jiàn)的感染性疾病有新生兒敗血癥、新生兒肺炎和新生兒細(xì)菌性腦膜炎，其主要致病細(xì)菌之一是葡萄球菌[3]。因此，萬(wàn)古霉素在新生兒感染性疾病治療中占有重要地位。一般認(rèn)為成年患者腎毒性增加與萬(wàn)古霉素高血藥濃度相關(guān)[4]，但對(duì)于新生兒來(lái)說(shuō)，更高的萬(wàn)古霉素谷濃度與腎毒性是否相關(guān)研究尚少。近年來(lái)國(guó)外已有評(píng)價(jià)不同萬(wàn)古霉素血藥濃度的療效和安全性的報(bào)道[5-7]，由于種族存在差異，這些研究結(jié)果是否適于國(guó)內(nèi)還不一定。因此，本文評(píng)價(jià)萬(wàn)古霉素不同血藥濃度對(duì)新生兒腎毒性的影響，為萬(wàn)古霉素在新生兒的應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

我院2014年7月1日－2015年6月30日期間收治的應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療(≥3d)的患兒，滿(mǎn)足以下條件：至少準(zhǔn)確測(cè)定一次萬(wàn)古霉素血藥濃度(TDM)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病歷資料不完整者；(2)治療前即存在肝腎功能異常的患兒；(3)接受腎臟替代治療。萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性的判定標(biāo)準(zhǔn)采用文獻(xiàn)[8]報(bào)道。

1.2 給藥方法及血藥濃度測(cè)定方法

給藥方案一般感染每次10～15mg/kg，7d內(nèi)的新生兒q12h給藥，出生7～28d的新生兒q8h給藥，但是，新生兒重癥感染時(shí)，按照說(shuō)明書(shū)用藥療效不好，經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)，對(duì)于嚴(yán)重復(fù)雜的感染臨床可以給予超說(shuō)明書(shū)用藥，即每天60mg/kg。給藥途徑均靜脈泵入。所有患兒均在給藥5～7次后，再次給藥前采血，血樣處理按試劑盒說(shuō)明書(shū)方法操作。使用美國(guó)雅培公司的AXSYM型熒光偏振免疫儀和相應(yīng)試劑盒，采用熒光偏振免疫分析法按標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范測(cè)定萬(wàn)古霉素的血藥濃度。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)萬(wàn)古霉素谷濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果把新生兒分為A、B、C 3組，其中A組：谷濃度＜10μg/mL，B組：谷濃度為10～20μg/mL，C組：谷濃度＞20μg/mL。

1.4 資料收集

通過(guò)查閱電子病歷資料，獲取臨床相關(guān)信息，包括患兒年齡、性別、臨床診斷、萬(wàn)古霉素用藥劑量、用法、療程、血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、生化檢查、病情轉(zhuǎn)歸等，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

_采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用(±s)表示，t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，采用χ2或Fisher精確檢驗(yàn)，以P＜0.05判斷組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者基本情況

抽取應(yīng)用萬(wàn)古霉素的新生兒病例共247例，共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的111例，其中男性70例，女性41例；平均住院天數(shù)(27.8±10.6)d。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度＜10μg/mL的48例(A組)，10～20μg/mL的40例(B組)，＞20μg/mL的23例(C組)，萬(wàn)古霉素日劑量、使用療程、治療前體重、胎齡、日齡等以上3組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 患兒萬(wàn)古霉素血藥濃度及血清肌酐水平監(jiān)測(cè)結(jié)果

對(duì)使用萬(wàn)古霉素治療前后血肌酐進(jìn)行監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)用藥后是否引起腎毒性，結(jié)果顯示有13例(11.71%)患兒出現(xiàn)了萬(wàn)古霉素相關(guān)性腎損傷，其中A組2例、B組3例、C組8例。本研究111例應(yīng)用萬(wàn)古霉素的患兒，治療前平均血肌酐為(38.54±17.39)μmol/L，治療后為(43.69±20.50)μmol/L，治療后的平均血肌酐比治療前有所升高，但無(wú)顯著性差異。其中A組患兒治療前后血肌酐變化不大；但B組和C組新生兒在治療后其血肌酐明顯增加，與A組均存在顯著性差異(P＜0.01)。治療過(guò)程中腎功能損傷發(fā)生率C組明顯高于A組和B組；說(shuō)明C組的腎損害程度明顯大于A組和B組。但治療結(jié)束時(shí)111例患兒的血肌酐結(jié)果均恢復(fù)正常。具體檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。

3 討論

萬(wàn)古霉素屬糖肽類(lèi)抗菌藥物，是目前臨床治療MRSA、MRSE和耐藥腸球菌所致重癥感染的首選藥物[9]。為避免金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥性的發(fā)生，指南[10-11]顯示，為達(dá)到治療效果，萬(wàn)古霉素谷濃度值應(yīng)維持在10～15μg/mL范圍內(nèi)，對(duì)復(fù)雜性感染的患者萬(wàn)古霉素濃度應(yīng)維持在15～20μg/mL。文獻(xiàn)[12]報(bào)道萬(wàn)古霉素谷濃度和相關(guān)腎毒性的發(fā)生率之間具有良好的正相關(guān)性，可以用谷濃度作為監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性參數(shù)。因此本文將萬(wàn)古霉素血藥濃度10μg/mL和20μg/mL作為分界將患兒分為3組。

表1 患兒基礎(chǔ)資料Tab.1 Demographic data of children

表2 患兒血肌酐水平Tab.2 Serum creatinine concentrations in children

由于萬(wàn)古霉素治療窗窄，van Hal等[13]對(duì)高谷濃度與腎毒性關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)谷濃度大于15μg/mL是引起腎毒性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中谷濃度低于10μg/mL時(shí)的腎毒性發(fā)生率一般低于10%；谷濃度范圍在10～20μg/mL時(shí)的腎毒性發(fā)生率約在10～20%之間；而谷濃度超過(guò)20μg/mL時(shí)，其值可超過(guò)30%。Lodise等[14]研究結(jié)果示，當(dāng)谷濃度＞20μg/mL和在10～20μgmL之間時(shí)，萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性發(fā)生率分別為33%和21%。當(dāng)萬(wàn)古霉素谷濃度低于10μg/mL時(shí)的腎毒性發(fā)生率為5%。本研究中萬(wàn)古霉素谷濃度低于10μg/mL和10～20μg/mL的患兒腎損傷發(fā)生率分別為4.17%和7.5%，當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥濃度超過(guò)20μg/mL時(shí)，腎損傷發(fā)生率為34.78%，即提示當(dāng)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度大于20μg/mL時(shí)，腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

目前，為研究萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎毒性的關(guān)系，不少研究在尋找萬(wàn)古霉素發(fā)生腎毒性的谷濃度折點(diǎn)。由于研究人群與方法有差異，得出的谷濃度折點(diǎn)也不一致。目前報(bào)道的谷濃度的折點(diǎn)有28μg/mL[15]、16μg/mL[16]、15μg/mL[17]、14μg/mL[18]。當(dāng)谷濃度大于以上折點(diǎn)時(shí)，其萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性發(fā)生率明顯升高。本研究有13例發(fā)生腎毒性，特別是谷濃度＞20μg/mL的病例中有8例發(fā)生腎毒性。有研究[19]報(bào)道腎毒性并不會(huì)增加患者的住院天數(shù)，但大部分[17]患者肌酐水平在出院前恢復(fù)到正常，本研究111例患兒治療結(jié)束后血肌酐均恢復(fù)至正常，這也說(shuō)明萬(wàn)古霉素引起的腎損傷是可逆的。

本研究結(jié)果表明萬(wàn)古霉素腎毒性發(fā)生率在谷濃度＞20μg/mL組明顯高于谷濃度＜10μg/mL和10～20μg/mL組，但在低谷濃度組腎損傷也有發(fā)生，即萬(wàn)古霉素給藥劑量與谷濃度之間線性關(guān)系不是很好，這就提醒臨床新生兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素時(shí)需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血藥濃度及不良反應(yīng)。