參貝支擴片聯合常規治療對支氣管擴張患者的臨床療效

吳文飛， 李玉平， 李 俊， 韓明權

（同濟大學附屬上海市肺科醫院， 上海 200433）

支氣管擴張是一種常見慢性病， 病變不可逆轉， 屬中醫“咯血” “咳嗽” “肺癰” 范疇， 中醫藥治療在減輕發作期癥狀、 縮短病程、 降低復發率方面有著特色和優勢。 同濟大學附屬上海市肺科醫院傳統中藥制劑參貝支擴片在臨床上常用于治療支氣管擴張等原因所引起的咳嗽、 反復咯血、 大量黏痰等癥狀， 療效肯定。 為了配合制劑再注冊申報需要， 通過科學方法評價參貝支擴片療效， 本研究根據 《醫療機構制劑注冊管理辦法》 《藥物臨床試驗質量管理規范》 《中醫病癥診斷療效標準》 《中醫臨床診療術語——證候部分》， 以及該制劑處方及功能主治、 長期臨床用藥實踐， 并遵循赫爾辛基宣言及藥品研究的各項技術要求和指導原則， 進行試驗方案的制定和設計， 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012 年9 月至2017 年9 月收治于同濟大學附屬上海市肺科醫院的支氣管擴張住院或門診患者， 按入組順序和隨機數字表隨機分為觀察組和對照組， 每組66 例[1］， 實際因超齡、 無痰血或失訪而有剔除， 結果每組各59 例構成符合方案集（PPS）， 其中觀察組男23 例， 女36 例； 年齡27～75 歲， 平均年齡（54.6±11.0） 歲； 平均體質量（60.3±8.6） kg， 而對照組男26 例， 女33 例；年齡21～71 歲， 平均年齡（53.0±14.6） 歲； 平均體質量（58.9±10.0） kg。 為了消除合并用藥對療效判定的干擾， 從PPS 中篩選出每組25 例， 構成PPS_S 作亞組分析[2］， 其中觀察組男9 例， 女16例； 年齡32 ～67 歲， 平均年齡（54.7±9.1） 歲；平均體質量（60.8±9.24） kg， 而對照組男11 例，女14 例； 年齡21～71 歲， 平均年齡（52.6±16.2）歲； 平均體質量（59.9±12.4） kg， 所選病例均有咯痰、 痰血癥狀。 研究經醫學倫理委員會批準， 患者簽署知情同意書。

1.2 診斷與評分標準 西醫支氣管擴張診斷標準依據相關診療指南[3-4］； 中醫病癥及證候診斷標準依據參貝支擴片組方， 參照《中醫病證診斷療效標準》[5］《中醫臨床診療術語—證候部分》[6］《中藥新藥臨床研究指導原則 （試行） 》[7］等制定， 設立中醫證候診斷用量表[8］和癥狀分級量化表[7］。

本研究以咳痰、 痰血／咯血為主要評價癥狀，中醫辨證符合肺陰虧虛證或痰熱壅肺證。 ①痰熱壅肺證， 主癥為咳嗽氣粗， 痰多稠黃， 或痰黃帶血，或咯（咳） 血量多、 血色鮮紅夾有黃痰， 或膿痰腥臭； 次癥為煩熱口渴， 汗出， 胸悶胸痛， 小便黃， 大便秘， 舌質紅， 苔黃膩， 脈滑數； ②肺陰虧虛證， 主癥為咳久痰少或干咳無痰， 痰黏白或黃或夾鮮紅血絲， 咯吐不爽， 或反復咯血， 血色鮮紅；次癥為咽干口燥， 五心煩熱， 潮熱盜汗， 兩顴發紅， 舌質紅， 少津， 苔黃少苔或無苔， 脈細數。

證候診斷用量表兼顧中醫體征、 舌象、 脈象，各設滿分30 分， ≥15 分則視為該中醫證型成立；癥狀分級量化按正常、 輕度、 中度、 重度及主次癥不同進行評分， 主要評估癥狀分值依次為0、 3、6、 9 分， 并以癥候所呈現出的其他癥狀為次癥，分值依次為0、 1、 2、 3 分， 舌象和脈象不計分。在臨床試驗開始、 服藥周期結束時， 各評估1 次癥狀評分。

1.3 方法 對原發病證進行常規治療， 鹽酸氨溴索作為基礎祛痰藥， 氨甲環酸或腎上腺色腙作為基礎止血藥， 感染者根據感染類型及細菌培養結果選用適宜抗菌藥物。 對照組僅給予常規治療， 而觀察組在對照組基礎上加用參貝支擴片（上海練塘藥業 有 限 公 司， 批 號 20120701、 20120901、20140401、 20140601、 20141201 等）， 每次13 片（0.3 g／片）， 每天2 次， 28 d 為1 個療程。

1.4 療效評定 采用定性描述與計量評估相結合的方法， 主要療效指標基于痰中帶血、 咳嗽、 痰液性狀、 痰液黏度、 咳痰量癥狀積分的減輕程度， 采用復合指標積分評估法及四級標準法[7］， 根據癥狀積分減少程度分為臨床痊愈（≥95%）、 顯效（≥70%， ＜95%）、 有效（≥30%， ＜70%）、 無效（＜30%）； 次要療效指標基于中醫證候總積分， 為主癥、 次癥評分之和， 采用三級判斷標準， 分為顯著改善（癥狀積分減少≥70%）、 部分改善（癥狀積分減少≥30%， ＜70%）、 無改善（癥狀積分減少＜30%）； 再采用視覺模擬評分法[9-11］， 由患者每天對痰血進行自我評估， 繪制1 條刻度0 ～10 cm的直線， 0 cm 表示無， 數值越大， 痰血程度越重。在研究結束日， 作出評分減少、 無變化或增加的判斷。

1.5 安全性評估 檢測肝腎功能等生化指標、 血常規、 尿常規、 心電圖、 生命體征， 并觀察不良反應。 對治療過程中、 治療后實驗室檢查異常者及不良事件發生情況進行綜合評定。

1.6 統計學分析 采用EpiData 錄入病例報告（CRF） 表數據[12］， 導入到SPSS 22.0 軟件進行處理， 分析方法的選擇考慮指標性質及數據分布特性[2，13］， 并規范運用。 所有統計檢驗給出統計量及其對應的P 值， 并均采用雙側檢驗， 以P≤0.05為差異有統計學意義， P≤0.01 為差異有高度統計學意義。

2 結果

2.1 入組均衡性 治療前， 2 組人口學、 體征、中醫辯證結果、 病史病程、 治療史、 實驗室檢查和心電圖、 主癥積分、 中醫證候總積分比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）， 但痰血視覺模擬評分（VAS） 有顯著差異（P＜0.05）， 觀察組高于對照組。 為避免基線不均衡對療效判斷的影響，本研究不將VAS 評估結果納入臨床療效綜合判定中。

2.2 統計數據集選擇及脫落和依從性分析 受試者入組與數據集分布情況見圖1。 剔除原因是患者超齡（＞75 歲） 或無痰血， 剔除病例不進入全分析集（FAS）、 符合方案集（PPS）； 失訪病例進入FAS、 不進入PPS； 符合FAS 的都列入安全性分析集（SS）， 用過參貝支擴片的剔除病例也進入SS，未用過的剔除病例不進入。 兩組間脫落或剔除率經卡方檢驗， 差異無統計學意義（P＞0.05）。

然后， 從觀察組中再篩選出25 例合并用藥基本符合原方案且完成試驗者； 綜合考慮合并用藥、基線均衡、 完成試驗情況良好等因素， 從對照組中也篩選出25 例， 組成PPS_S， 進行亞組分析， 限于篇幅， 本研究僅報道PPS、 PPS_ S 研究數據。觀察組中受試者用藥依從性達100%； 對照組不少患者常規治療不足28 d， 參與臨床試驗期間是否還在其他醫院就診用藥不得而知， 故用藥依從性難以判斷。

2.3 合并用藥分析 PPS 中， 研究前1 個月至研究結束合并用藥率分別為觀察組74.58% （44／59）， 對照組81.36% （48／59）， 經卡方檢驗2 組間無顯著性差異（P=0.374）。

圖1 受試者分布流程圖Fig.1 Distribution flow chart for subjects

PPS_S 中， 試驗期間合并用藥率分別為觀察組24% （6／25）， 對照組52% （13／25）， 經卡方檢驗2 組間有顯著性差異（P=0.041）； 平均合并用藥數分別為觀察組0.6 種， 對照組1.5 種； 未合并使用祛痰藥率分別為觀察組92% （23／25）， 對照組64% （16／25）， 其中觀察組有1 例用了方案內的鹽酸氨溴索， 1 例用了方案外的祛痰藥， 而對照組9 例均用了方案外的數種祛痰藥， 經卡方檢驗2組間有顯著性差異（P=0.007）； 合并止血藥使用率2 組均為16%； 抗菌藥物使用率分別為觀察組40%、 對照組48%， 經卡方檢驗2 組間無顯著性差異（P=0.788）。

2.4 有效性分析 所有評分、 積分經檢驗均不符合正態分布， 故對定量數據的比較采用非參數檢驗。

2.4.1 主癥評分 主癥評分見表1， 主癥積分（即痰中帶血、 咳嗽、 痰液性狀、 痰液黏度評分和） 見表2， 并通過秩和檢驗對后者進行組間比較， 可知治療前2 組間差異無統計學意義（P ＞0.05）， 而治療后有高度統計學意義（P ＜0.01）。再通過符號秩檢驗分別對2 組主癥評分及積分與基線進行自身比較， 發現治療后在各數據集中觀察組各項評分及積分較治療前均有高度顯著性差異（P＜0.01）； 對照組在PPS 中各項評分及積分較治療前有高度顯著性差異（P＜0.01）， 在PPS_S 中痰中帶血、 咳嗽、 痰液黏度評分及主癥積分有顯著性差異（P＜0.05）， 而痰液性狀、 咳痰量無顯著性差異（P＞0.05）。

表1 2 組主癥評分比較[例（%） ］Tab.1 Comparison of main symptom scores between the two groups [case （%） ］

表2 2 組主癥積分比較Tab.2 Comparison of main symptom integrals between the two groups

2.4.2 證候總評分 通過秩和檢驗對治療后2 組證候總評分進行比較， 發現組間差異在各數據集中均有高度統計學意義（P＜0.01）， 觀察組低于對照組； 通過符號秩檢驗對2 組證候總評分進行自身治療前后比較， 發現差異均有高度統計學意義（P＜0.01）。

2.4.3 療效指標 表3 顯示， 治療后觀察組主癥療效指標、 證候療效指標、 痰血VAS 評價指標與對照組比較均有高度顯著性差異（P＜0.01）， 觀察組優于對照組。

表3 2 組療效指標比較[例（%） ］Tab.3 Comparison of curative effect indices between the two groups [case （%） ］

2.4.4 優效性分析 在主癥療效判定中， 將臨床痊愈、 顯效和有效計為總有效， 無效計為總無效；在中醫證候療效判定中， 將顯著改善、 部分改善計為總有效， 無改善計為總無效； 在療效綜合判定中， 將主癥療效判定、 證候療效判定中符合其中1種有效的計為總有效， 均判定為無效的計為總無效。 再進行卡方檢驗， 結果見表4， 可知觀察組各有效率指標顯著高于對照組（P＜0.01）。

表4 2 組療效判定比較[例（%） ］Tab.4 Comparison of curative effect judgements between the two groups [case （%） ］

表5 顯示， 觀察組、 對照組有效率、 率差（觀察組有效率-對照組有效率） 的95%CI 均＞0，從統計學意義上按α=0.05 的水準， 可認為觀察組各療效指標有效率均優于對照組。

2.5 不良事件 本研究對列入SS 的127 例受試者進行不良事件發生情況統計， 發現2 組共發生5 例不良事件， 其中觀察組2 例（3.1%）， 對照組3 例（4.8%）， 均為AST 或ALT 輕度升高， 可能與合并用藥密切相關。 不良事件發生率經卡方檢驗， 差異無統計學意義（P=0.874）。

3 討論

參貝支擴片在同濟大學附屬上海市肺科醫院的應用歷史已有幾十年， 具有滋陰清熱、 潤肺止血的功效， 用于支氣管擴張等疾病所引起的咳嗽、 反復咯血、 大量黏痰等癥狀。 方中白及、 三七、 蒲黃有止血作用， 天竺子、 百合、 炙冬花、 川貝、 甜杏仁、 陳皮、 橘絡有化痰止咳作用， 蛤殼、 牡蠣、 阿膠配合加強治療因支氣管擴張、 結核等原因引起的咳嗽、 咯血和虛汗等， 白術、 黨參、 糯米粉可扶正固本。

對于治療支氣管擴張的中醫藥療效評價， 目前缺乏公認的指標、 標準、 指南， 也鮮有相關文獻資料[4］。 因此， 本研究依據臨床研究規范性文件，并借鑒相關資料自行制定臨床療效研究方案、 標準， 對臨床試驗數據進行統計學分析。 本次臨床研究方案設計采用隨機、 對照方法， 有中醫證候的診斷標準、 納入標準、 排除標準、 剔除標準， 有主要療效指標標準， 兼顧中醫證候的次要療效指標標準、 患者自身對痰血的VAS 評分標準， 以及對安全性的評價， 以期充分論證參貝支擴片治療支氣管擴張所引起咯血、 痰血、 咳嗽、 黏痰等癥狀的有效性和安全性， 并借此拋磚引玉， 以供其他研究人員參考。

表5 2 組有效率、 率差95%可信區間比較Tab.5 Comparison of 95% confidence intervals of effective rates and rate differences between the two groups

統計分析顯示， 觀察組主要指標（咳嗽、 咯痰、 咯血） 及次要指標（中醫證候總積分） 改善程度均優于對照組， 2 組有效率、 率差的95%CI 均為大于1 的正區間； 對安全性數據分析集（SS）進行安全性分析， 發現2 組體檢指標（血常規、血生化、 心電圖、 生命體征等） 在治療前后均無顯著性差異（P＞0.05）， 不良事件發生率亦然， 出現的均為使用參貝支擴片以外的藥物， 并且均未發生嚴重不良事件， 無1 例因此而提前退出臨床試驗， 未影響繼續用藥。 因此， 參貝支擴片治療咳痰、 痰血、 咳嗽的臨床療效與用藥安全性良好。

醫療機構制劑的療效評價因缺少資金與人力支持， 面臨著諸多困難， 臨床試驗難以開展， 故對受試者入組不宜限制過嚴， 否則例數不足將影響統計檢驗功效， 實際存在的差別不能顯示出來， 難以獲得正確研究結論[15］。 另外， 由于長期收不到足夠符合條件的受試者， 臨床病例報告表填寫質量不高， 需要課題組在數據錄入階段即要于辦公自動化系統中花費大量時間和精力補充完善受試者訪視窗內的檢驗、 檢查、 用藥信息， 盡可能保質保量地利用有限病歷來使樣本量達到最低要求。 同時， 考慮到合并用藥可能對療效評價產生影響， 本研究又設立亞組分析， 結果也顯示伴隨用藥少的觀察組臨床療效優于伴隨用藥多的對照組， 表明參貝支擴片可減少治療支氣管擴張患者的合并用藥數， 既能獲得良好療效， 又可節約醫療成本， 但總體精密性與準確性還有待今后大樣本量的驗證。

致謝： 本次臨床試驗參與者有梁碩、 孫秋紅、張玲， 張海平、 蘇春霞、 李秋紅、 周瑛、 王季穎、程克斌、 陳曉霞、 徐瑛等醫師， 對他們的協助表示衷心感謝！