GnRH-a長方案與拮抗劑方案在多囊卵巢綜合征患者中的應(yīng)用

楊佩嫻，陳彩萍，譚娉嬋，吳綺霞

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬開平醫(yī)院1婦科，3內(nèi)一科，廣東 開平 529300；2江門市中心醫(yī)院婦科，廣東 江門 529000

多囊卵巢綜合征（PCOS）以高雄激素與排卵障礙為主要特征，是育齡期女性常見的一種內(nèi)分泌代謝性生殖疾病，也是女性不孕的主要原因之一[1-2]。PCOS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚不能完全闡述清楚，在育齡期女性中的發(fā)病率為6%～10%[3]。PCOS患者因排卵障礙而不能正常懷孕，常需通過藥物誘導(dǎo)、促進(jìn)排卵。控制性超促排卵（COH）是治療PCOS患者不孕常用且極為重要的手段[4]。COH通過給予外源性的外源性促性腺激素（Gn），使患者單個周期內(nèi)卵泡募集數(shù)上升，達(dá)到多個卵泡同時成熟的目的[5]。但PCOS患者因體內(nèi)的高雄激素水平，其卵巢對Gn敏感性大幅度升高。因此，PCOS患者在超促排卵治療過程容易出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的情況[6]。目前，促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）長方案與拮抗劑方案是PCOS患者最常用的超促排卵方案之一。但是臨床上對于這兩種方案療效與安全性的優(yōu)劣尚存爭議，尚缺乏前瞻性、隨機(jī)對照的臨床研究。本研究擬對GnRH-a長方案與拮抗劑方案在PCOS患者中的臨床療效與安全性進(jìn)行對照研究，以期為臨床PCOS患者合理選用超促排卵方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)后，選取2015年1月～2017年6月在2個醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的240例PCOS不孕患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～35歲；符合中國女性PCOS診斷的標(biāo)準(zhǔn)；不孕且適宜用超促排卵方案治療；自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：有卵巢手術(shù)史者；染色體異常者；有既往不良孕產(chǎn)史者，如胚胎停育、自然流產(chǎn)等；生殖道解剖異常者。將240例研究對象隨機(jī)平均分為兩組，每組120例，兩組對象年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）及基礎(chǔ)促黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮、竇卵泡計數(shù)等資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者臨床資料的比較（n=120，Mean±SD）

1.2 治療方法

1.2.1 超促排卵 A組患者采用黃體中期垂體降調(diào)節(jié)的GnRH-a長方案，前1月經(jīng)周期的第21～22天（黃體中期）開始以0.1 mg/d的劑量皮下注射GnRH-a（注射用曲普瑞林，達(dá)必佳，輝凌制藥有限公司），連續(xù)注射8 d后改為0.05 mg/d。連續(xù)給藥約14 d，在月經(jīng)的第3～6天，以150～225 U/d的劑量給予Gn（注射用重組人促卵泡激素，果納芬，Merck Serono），至人絨毛膜促性腺激素（hCG）注射日停用GnRH-a與Gn。促排卵治療期間根據(jù)患者體內(nèi)激素水平和卵泡大小調(diào)整藥物劑量。

B組患者采用拮抗劑方案：在月經(jīng)周期的第3天進(jìn)行陰道B超檢查及性激素水平檢測，評估患者的卵巢儲備功能，以小于或等于150 U/d的劑量給予Gn（注射用重組人促卵泡激素，果納芬，Merck Serono），并監(jiān)測患者卵泡發(fā)育狀況，當(dāng)卵泡直徑≥14 mm時，以0.25 mg/d的劑量給予促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）（醋酸加尼瑞克注射液，歐加利，Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG），至hCG注射日停用GnRH-a與Gn。促排卵治療期間根據(jù)患者卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn的用量。

1.2.2 取卵及胚胎移植 B超監(jiān)測到卵巢中至少有1～2個主導(dǎo)卵泡直徑大于或等于17 mm時，當(dāng)晚即以5000～8000 U的劑量肌內(nèi)注射hCG（波熱尼樂，荷蘭歐加農(nóng)公司），誘導(dǎo)卵泡成熟。經(jīng)34～36 h后，通過陰道穿刺取卵，進(jìn)行體外受精。72 h后移植1～2個胚胎，以60 mg/d的劑量肌內(nèi)注射黃體酮，胚胎移植后12～14 d檢測患者空腹血β-hCG，陽性者5周后超聲檢查有孕囊者即可確診為妊娠。

1.3 指標(biāo)觀察

患者一般情況：如年齡、BMI、基礎(chǔ)LH、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)T及基礎(chǔ)竇卵泡計數(shù)等；患者的藥物使用情況：如Gn啟動劑量、Gn總劑量、Gn使用時間等；臨床治療指標(biāo)：（1）hCG注射日LH水平、E2水平及P水平以及hCG注射日子宮內(nèi)膜的厚度；（2）獲卵數(shù)＝經(jīng)陰道穿刺獲得的卵子數(shù)；（3）受精率＝2PN受精卵數(shù)/獲卵數(shù)×100%；（4）優(yōu)質(zhì)胚胎率＝優(yōu)質(zhì)胚胎的總數(shù)/受精數(shù)×100%；（5）周期取消率＝取消周期的總數(shù)/患者數(shù)×100%；（6）臨床妊娠率＝臨床妊娠周期數(shù)/移植胚胎周期數(shù)×100%；（7）卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率＝發(fā)生OHSS周期數(shù)/總周期數(shù)×100%；（8）MⅡ卵率＝成熟MⅡ卵數(shù)/獲卵數(shù)×100%；（9）異位妊娠率＝異位妊娠數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%；（10）流產(chǎn)率＝流產(chǎn)數(shù)/臨床妊娠數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

實驗數(shù)據(jù)均采用SPSS21.0軟件，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用雙側(cè)t檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用情況

兩組患者Gn使用時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2），拮抗劑組的Gn總劑量及Gn啟動劑量均明顯低于GnRH-a長方案組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組患者藥物使用情況的比較（n=120，Mean±SD）

2.2 患者促排卵情況

兩組患者h(yuǎn)CG注射日LH與P水平、子宮內(nèi)膜厚度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表3），GnRH-a長方案組獲卵數(shù)及hCG注射日E2水平明高于拮抗劑組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 患者的臨床結(jié)局

兩組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率、異位妊娠率等臨床結(jié)局的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表4），拮抗劑組的周期取消率與OHSS發(fā)生率明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者促排卵情況的比較（n=120，Mean±SD）

表4 兩組患者臨床結(jié)局的比較（n=120，%）

3 討論

PCOS以無排卵或稀發(fā)排卵、高雄激素、肥胖、多毛、閉經(jīng)、不孕及卵巢囊性增大等為主要特征[7-8]。由于PCOS患者排卵障礙、多系統(tǒng)代謝紊亂，其不孕的發(fā)生率極高[9-10]。PCOS患者無排卵可能是由于內(nèi)分泌的紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)LH水平較高，F(xiàn)SH水平較低。低FSH水平能使卵泡發(fā)育到一定程度，但是不能成熟；LH持續(xù)高水平，無周期高峰，因此無排卵[11]。在人工輔助生殖技術(shù)成熟后，PCOS患者可能通過體外受精的方式提高妊娠率[12]，但是PCOS患者因為卵泡發(fā)育受限，經(jīng)常取不到成熟的卵子，需通過藥物治療，誘導(dǎo)卵泡成熟、促進(jìn)排卵[13]。COH是治療PCOS患者不孕常用且極為重要的手段[14]，其原理是通過注射外源性的Gn，抵抗正常卵泡發(fā)育過程中，優(yōu)勢卵泡對其它卵泡的抑制作用，使得同一周期內(nèi)有多個卵泡同時發(fā)育成熟，有更多的卵子可用于體外胚胎受精，從而可能選擇優(yōu)質(zhì)胚胎進(jìn)行移植，以進(jìn)一步提高臨床妊娠率[15]。如何以經(jīng)濟(jì)、低并發(fā)癥發(fā)生率、高妊娠率的COH方案完成超促排卵，并獲得足夠數(shù)量的優(yōu)質(zhì)卵子，已經(jīng)成為專家們關(guān)注和研究的重點[16-17]。PCOS患者因體內(nèi)的高雄激素水平，其卵巢對Gn敏感性大幅度升高。在超促排卵治療過程容易出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)的情況，如OHSS[18]。

本研究表明，兩組患者的優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率無統(tǒng)計學(xué)差異；拮抗劑組患者的獲卵數(shù)及HCG日雌激素水平低于GnRH-a長方案組患者，但其Gn總劑量與啟動劑量明顯低于GnRH-a長方案組；安全性方面，拮抗劑組患者OHSS發(fā)生率及周期取消率低于GnRH-a長方案組。這與王曉琰等[19]對使用不同超促排卵方案的PCOS患者做的回顧性研究的結(jié)果是一致的。出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與兩種方案的作用機(jī)制不同有關(guān)。GnRH-a長方案所使用的GnRH-a，是一種高活性、高親和力的GnRH受體激動劑，能對GnRH受體進(jìn)行調(diào)節(jié)，能有效降低PCOS患者的高LH水平，抑制早發(fā)LH峰，誘導(dǎo)卵泡同步發(fā)育，提高獲卵數(shù)。但GnRH-a長方案治療時間較長，需2～3周，Gn啟動劑量及總劑量也相應(yīng)增加，另外GnRH-a長方案OHSS高發(fā)率也是困擾臨床醫(yī)生的關(guān)鍵問題[20-21]。

而拮抗劑方案使用的是GnRH-ant，GnRH-ant與GnRH受體結(jié)合后，可以阻斷內(nèi)源性GnRH對垂體的上調(diào)效應(yīng)，從而抑制垂體興奮，導(dǎo)致短時間內(nèi)促性腺激素分泌減少，成功地抑制卵泡中晚期LH峰，其阻斷LH峰的作用比GnRH-a更迅速、更明顯。停用GnRH-ant后，垂體功能可迅速恢復(fù)。拮抗劑方案避免了卵泡早期對卵巢的過度刺激，使得Gn啟動劑量、Gn使用時間及Gn總劑減少。與GnRH-a長方案相比，拮抗劑方案不會發(fā)生flare up效應(yīng)，其OHSS發(fā)生率及周期取消率也明顯更低[22-23]。

綜上所述，在妊娠結(jié)局方面，拮抗劑超促排卵方案與GnRH-a長方案比較無明顯差異，但拮抗劑組患者OHSS發(fā)生率及周期取消率較低。另外拮抗劑方案由于使用了更少的Gn，其費用也更低。因此，拮抗劑方案可以考慮作為PCOS患者超促排卵的首選方案。