局部心外膜脂肪組織厚度聯合中性粒細胞/淋巴細胞比值評價冠心病及其嚴重程度的價值

秦華麗，邢 鈺，趙 巖，邢軍輝，張文博，李 凌

鄭州大學第一附屬醫院心血管內科 鄭州 450052

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是發展中國家發病率、病死率較高的疾病之一。 研究[1]證實，內臟脂肪組織與肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗、心血管疾病的發生密切相關。心外膜脂肪組織(epicardial adipose tissue，EAT)與腸系膜、網膜等內臟脂肪組織有相同的胚胎來源，被認為是內臟脂肪組織的可靠預測指標。隨著醫學影像技術的發展，磁共振檢查作為一種多參數、多維度的無創成像技術，具有較高的空間分辨率，不僅成為評估心臟結構與功能等的“一站式”檢查，而且是公認的測量人體脂肪組織的金標準[2]。本研究采用心臟磁共振技術測量不同冠脈分布區局部EAT厚度，探討其聯合中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)預測冠心病及評估冠脈病變嚴重程度的臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2018年1月1日至2018年6月1日鄭州大學第一附屬醫院心內科擬診冠心病且接受冠脈造影的292例患者的臨床資料，包括入院時采集的患者生命體征、身高、體重等一般指標，禁食禁飲8 h后次日清晨檢測的血常規[白細胞、紅細胞、血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、NLR]、肝功能[谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)]、腎功能[尿素(Urea)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)]、血脂譜[總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、血糖等相關指標。排除標準：嚴重肝腎功能不全，心包積液，存在磁共振檢查禁忌證者。

1.2冠脈造影檢查患者平臥，常規橈動脈或股動脈穿刺行冠脈造影術，由有經驗的心內科介入醫師分別采集右冠狀動脈(RCA)至少2個體位、左冠狀動脈(LCA)至少4個體位的數據，各主要分支及開口均清晰顯影。各主支血管直徑狹窄>50%診斷為冠心病。冠狀動脈病變嚴重程度采用SYNTAX評分進行評估，分值越高表明越嚴重[3]。

1.3心臟磁共振檢查患者屏氣狀態下接受18通道相控陣線圈的3.0 T磁共振掃描。掃描方法：在自由穩態快速梯度回波序列上(True FISP)從心尖到心底連續成像，獲得二腔心及四腔心電影序列。成像參數如下：重復時間3.2 ms，回波時間1.4 ms，翻轉角65°，層厚6 mm，層間距1.2 mm。沿心臟長軸四腔心層面分別測量左側、右側房室溝EAT厚度，沿心臟短軸二腔心乳頭肌層面測量前室間溝EAT厚度(垂直于心包測得的最大距離)。同時獲得左室收縮末期和舒張末期容積，計算左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4統計學處理采用SPSS 22.0進行分析。應用χ2檢驗或t檢驗比較非冠心病組與冠心病組臨床資料的差異；采用logistic回歸模型分析各因素對冠心病發生的影響。繪制ROC曲線分析局部EAT厚度、NLR對冠心病的預測價值；應用Pearson相關分析評價EAT厚度、炎癥指標與SYNTAX積分的關系，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1非冠心病組與冠心病組臨床資料的比較292例中，經冠脈造影確診為冠心病181例。冠心病組與非冠心病組患者臨床資料的比較見表1。冠心病組年齡、高血壓病者比例、高脂血癥者比例、糖尿病者比例、吸煙(連續或累計吸煙6個月以上，≥2支/d)者比例、NLR、LDL-C、右側房室溝EAT厚度、左側房室溝EAT厚度、前室間溝EAT厚度水平均高于非冠心病組，HDL-C水平低于非冠心病組。

表1 非冠心病組與冠心病組臨床資料的比較

EATRAVG：右側房室溝EAT厚度；EATLAVG：左側房室溝EAT厚度：EATAIVG：前室間溝EAT厚度

2.2Logistic回歸分析以冠心病為因變量，以兩組間差異有統計學意義的因素為自變量進行logistic回歸分析。各分類變量賦值如下：冠心病(對照=0，病例=1)、高血壓(否=0，是=1)、糖尿病(否=0，是=1)、高脂血癥(否=0，是=1)、吸煙(否=0，是=1)。結果顯示，校正了高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等因素后，隨著左側房室溝EAT厚度增加、NLR水平升高，冠心病發病風險增加，見表2。

表2 logistic回歸分析

2.3EATLAVG、NLR對冠心病的診斷價值采用logistic回歸，分別以EATLAVG、NLR和兩者聯合為自變量構建冠心病預測模型，回歸方程分別為lnP=-2.109+0.303×EATAVGL，lnP=-1.443+0.653×NLR和lnP=-3.544+0.259×EATLAVG+0.634×NLR(模型均有意義，P<0.05)。根據這3個模型繪制ROC，曲線下面積(95%CI)分別為0.720(0.665～0.771)、0.801(0.751～0.846)和0.825(0.776～0.867)，聯合診斷效能最高(P<0.001)

2.4EATLAVG、NLR與SYNTAX積分的關系冠心病組患者EATLAVG、NLR與SYNTAX積分呈正相關(r分別為0.477和0.439，P<0.001)。

3 討論

脂肪組織在人體不同部位的分布與其功能密切相關，心臟周圍脂肪組織由心包脂肪組織(pericardial adipose tissue，PAT)和EAT共同組成， PAT起源于原始胸間質，由乳內動脈供血，包括位于臟層心包和壁層心包之間以及覆蓋于壁層心包外表面的脂肪組織；EAT起源于內臟中胚層，由冠狀動脈分支供血，包括位于心肌和臟層心包之間的脂肪組織，主要分布于房室溝和室間溝，包繞在冠狀動脈外表面，與毗鄰心肌及冠脈之間無筋膜組織分隔[4]。PAT與心肌及冠脈相隔較遠，并有心包纖維相分隔，對心臟功能及冠狀動脈粥樣硬化的影響可能不及EAT顯著，這一觀點在Dabbah等[5]的研究中得到了驗證。

既往文獻[6-8]多采用經胸超聲心動圖(TTE)、多層螺旋CT(MSCT)研究EAT厚度、體積等參數對冠狀動脈粥樣硬化、心血管不良預后等的潛在預測價值。TTE檢查花費少、耗時短，但因易受心動周期影響，僅能測量右室游離壁EAT厚度，且存在肥胖患者成像質量差等缺點，臨床應用有限；MSCT評價冠脈狹窄及斑塊性質具有較大的優勢，但在測量脂肪組織方面不及MRI，且存在電離輻射，限制了其在部分患者中的應用；MRI無創、無輻射，作為測量脂肪組織的金標準，尤其在測量EAT上優于TTE、MSCT。考慮到EAT不對稱分布的解剖特點，分別測量左、右冠狀動脈主支走行區EAT厚度，能更好地反映EAT對毗鄰冠狀動脈發生粥樣硬化事件的影響。本研究結果顯示，冠心病組右側房室溝、左側房室溝及前室間溝的EAT厚度均高于非冠心病組。

動脈粥樣硬化是ASCVD的始動環節，炎癥反應在動脈粥樣硬化的發生、發展中發揮著至關重要的作用[9-10]。NLR是一種新興的炎癥標志物， 因其價格低廉、容易獲取、可重復性好、應用日漸廣泛。已有文獻[11-14]報道NLR的增高與外周動脈粥樣硬化、冠脈疾病、腦卒中等密切相關。本研究比較了非冠心病組和冠心病組NLR水平后發現，冠心病組NLR水平明顯增高，相關性分析及logistic回歸分析結果均提示NLR水平與冠心病關系密切，可能是冠心病的危險因素；EATLAVG和NLR對冠心病有一定的預測價值，兩者聯合預測效果更佳。

EAT的生物學效應及其參與冠狀動脈粥樣硬化的機制尚不明確。動物研究[15]表明，EAT與其他內臟脂肪的不同之處在于它具有更強大的游離脂肪酸合成和釋放能力，這有很大的潛力可以刺激自主神經系統的活動。EAT作為代謝活躍的內分泌器官，產生和釋放白細胞介素、TNF-α、MCP-1、脂聯素、瘦素、抵抗素、內脂素、PAI-1等脂肪因子，通過“旁分泌”或“滋養血管分泌”的途徑作用于毗鄰冠狀動脈，其中致炎細胞因子的表達增多可促進冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展[16]。Mazurek等[17]的研究結果表明，冠心病患者EAT中炎癥介質水平高于皮下脂肪組織。以上研究結果顯示，EAT作為生物活性分子的來源影響著心臟的形態結構與功能，通過局部產生致動脈粥樣硬化的細胞因子對臨近心肌及冠脈發揮毒性作用。

SYNTAX積分包括冠脈優勢型、病變數、病變的血管節段數、病變的不良特征等共計12個問題，最初用于客觀評價冠脈解剖結構的復雜性[3]，隨后較多的用于評價冠脈病變嚴重程度、預測心血管不良事件、評估患者臨床預后等[18-20]。本研究發現EATLAVG、NLR水平與SYNTAX積分呈正相關。Logistic回歸分析結果顯示，校正其他危險因素后，EATLAVG、NLR水平為預測冠心病的指標，這一結果與既往研究[21-22]結果基本一致。

綜上所述，EATLAVG聯合NLR水平對冠心病具有較高的臨床預測價值，且兩者與冠心病嚴重程度正相關。但是，本研究尚存在一定的局限性。首先，作為單中心回顧性研究，其結論有待多中心、更多樣本量來檢驗；其次，局部EAT厚度的測量缺乏統一標準，各個中心的測量方法、測量部位存在一定的差異；最后，EAT致冠脈粥樣硬化的可能機制仍需大量組織學研究來闡明。