Ang1、Ang2與急性心肌梗死病人預后的關系探討

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠心病中的危急重癥，隨著經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)的推廣，AMI病人死亡率呈下降趨勢，但術后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發生率仍較高，如何早期識別和干預MACE的發生仍是心血管領域的一大難題。血管生成素1(angiopoietin 1，Ang1)和血管生成素2(angiopoietin 2，Ang2)是血管生成因子家族的一部分，動物實驗表明：Ang1可以延緩心肌梗死后心室重構和心力衰竭的進程，Ang2在梗死部位表達增加，提示血管生成素治療可減少心肌細胞的凋亡，改善預后[1]。但國內外尚缺乏Ang1及Ang2與AMI病人預后關系的研究，本研究測定AMI病人PCI術后血清Ang1和Ang2濃度并隨訪1年MACE發生情況，探究Ang1、Ang2與AMI預后的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取山西醫科大學第一醫院2017年6月—2017年11月因AMI行PCI治療的病人60例，其中男44例，女16例，所有病人術后均給予規范化治療。選取同期因胸痛入院通過各項檢查排除冠心病的病人40例為正常對照組。排除標準：①中重度心力衰竭、心肌病、心房顫動、先天性心臟病、瓣膜性心臟病；②各種急慢性肝腎功能異常；③近3個月內外傷及手術史者，近6個月腦出血、腦梗死及其他明顯腦血管病或周圍血管病變者；④凝血功能障礙、腫瘤、感染性疾病及風濕免疫性疾病病史。

1.2 研究方法 收集所有研究對象的相關信息，包括性別、年齡、體質指數(BMI)、既往史、個人史、甲狀腺功能、血脂等。在病人冠狀動脈造影和(或)PCI術后采集次日晨起空腹外周靜脈血3～5 mL，將靜脈血放入EDTA管中30 min內離心(3 000 r/min，10 min)，收集上清液于-80 ℃超低溫保存待測。所有血清標本避免溶血和反復凍融。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清Ang1、Ang2濃度，試劑盒由上海紀寧生物科技有限公司提供，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。甲狀腺功能、血脂等生化指標均應用全自動生化分析儀檢測，符合實驗室質控標準。

1.3 終點事件及隨訪 AMI病人出院后1年時進行隨訪，隨訪形式包括門診復查、電話隨訪、再住院記錄3種形式。隨訪終點事件為MACE，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、再次血管重建、因不穩定型心絞痛或心力衰竭再入院，根據隨訪結果分為MACE組與非MACE組。

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料比較 兩組病人BMI、性別、年齡、高血壓、血脂、甲狀腺功能比較差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組吸煙、糖尿病、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVDD)比較差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

注：TG為三酰甘油；TC為總膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；FT3為游離三碘甲狀原氨酸；FT4為游離甲狀腺素；TSH為促甲狀腺激素

2.2 兩組血清Ang1、Ang2濃度比較 AMI組血清Ang1、Ang2濃度顯著高于正常對照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 1年隨訪情況 實際隨訪58例，失訪2例，隨訪1年時共發生MACE13例，其中再發不穩定型心絞痛10例(76.92%)，心力衰竭3例(23.08%)。MACE組與非MACE組病人性別、年齡、高血壓、血脂、甲狀腺功能、LVDD、藥物治療情況比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組BMI、吸煙、糖尿病、LVEF比較差異有統計學意義(P<0.05)；MACE組血清Ang1濃度低于非MACE組(P<0.05)；MACE組血清Ang2濃度高于非MACE組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組血管生成素比較(±s) ng/mL

表3 MACE組與非MACE組病人一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

2.4 MACE相關因素的多變量Logistic回歸分析 單因素分析中BMI、吸煙、糖尿病、LVEF、Ang1、Ang2與AMI病人MACE相關，對上述因素進行多變量Logistic回歸分析顯示：Ang2、BMI、LVEF是AMI病人MACE發生的獨立預測因子(P<0.05)。詳見表4。

表4 MACE影響因素的Logistic回歸分析

ROC曲線分析顯示：Ang2預測 AMI病人發生MACE的最佳截斷值為22.325ng/mL，敏感度為76.92%，特異度為93.33%，ROC 曲線下面積為0.895 7(95%CI0.798～0.993)。詳見圖1。

圖1 ROC曲線分析

3 討 論

血管生成素家族[2]是近年來發現的血管新生調節因子，包括Ang1、Ang2、鼠Ang3、人Ang4，它們均可作用于細胞膜上的酪氨酸激酶受體Tie2(tyrsie kinae with immunoglobulin and epidermal growth factor homology domain 2)而發揮作用[3]。Angs/Tie2在胚胎期的血管發生和在成人階段的血管新生過程中均起重要的作用，該系統參與血管形成、血管成熟和維持成熟血管內皮的穩定性[4]。Ang1和Ang2均為受體酪氨酸激酶Tie2的天然配體，Ang1與Tie2結合誘導Tie2磷酸化進而調節血管內皮細胞的生長及遷移，促進血管成熟，抑制血管滲漏，抑制炎癥因子的表達[5-6]。Ang2則通過抑制Tie2磷酸化，損傷內皮完整性，促使血管結構松弛，促進新生血管芽的生成[7-8]。急性心肌梗死時，缺血缺氧環境刺激內皮細胞釋放Ang1及Ang2促進新生血管芽生成及血管成熟。動物試驗中將攜帶Ang1基因的腺病毒導入豬缺血性心肌模型發現，缺血心肌的灌注量明顯高于對照組[9]。本研究顯示AMI組血清中Ang1與Ang2濃度明顯高于正常對照組，與以往研究結果一致[10-11]。

Iribarren等[12]對695例AMI病人的一項前瞻性研究顯示，Ang2在AMI病人中顯著升高且與心肌損傷和心力衰竭惡化有關。本研究對AMI病人進行1年隨訪發現，MACE組Ang1濃度明顯低于非MACE組，Ang2濃度明顯高于非MACE組，可能是由于MACE組病人PCI后心外膜冠狀動脈血流恢復，微循環血栓、斑塊碎片和炎癥細胞栓塞及內皮細胞壞死脫落、間質水腫等原因，心肌組織并不能得到充分再灌注[13]，組織仍處于缺氧狀態，從而刺激細胞持續分泌Ang2促進異常血管重塑，促進炎癥反應，加劇心肌缺氧，導致心功能惡化[14]。另一方面，高濃度的Ang2可促進動脈斑塊內新生血管形成，使斑塊不穩定性增加，進而引起不穩定型心絞痛癥狀，影響心肌梗死病人預后[15]。多變量Logistic回歸分析顯示，高濃度的Ang2是AMI病人1年時MACE發生的獨立預測因子。ROC曲線分析，Ang2預測 AMI病人1年MACE發生的敏感度為76.92%，特異度為93.33%，ROC曲線下面積為0.895 7(95%CI0.798～0.993)。本研究還提示BMI、LVEF是AMI病人1年時MACE發生的獨立預測因子。由于本試驗入選樣本量少、隨訪時間較短，為進一步深入細致研究仍需擴大樣本量，延長隨訪時間。

綜上所述，高濃度的Ang2提示AMI病人預后不良，Ang2可作為AMI病人預后的預測因子；抗Ang2治療為改善AMI病人預后提供思路；降低體重及積極的抑制心室重塑治療可能改善AMI病人的預后；目前Ang2與AMI病人預后的機制仍不明確，仍需要進一步的研究。