基于IVIM對急性缺血性腦卒中血管再通治療后出血轉化的預測

張華文，周欣，劉同輝，李朋，周琳

血管再通在急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)治療中起到關鍵的作用，特別是近年來重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)在臨床靜脈溶栓中的廣泛使用，明顯提高了動脈血管的再通率，有效挽救了缺血區腦組織[1]。血管再通治療會伴發嚴重的出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)，導致患者出現不良預后[2]。HT的相關預測因素包括臨床、影像和生化等指標。有研究表明[3]，溶栓治療前患者的美國國立衛生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分與HT的發生有一定的相關性，但其他特異性指標尚未確立。如果有影像的方法能預測AIS治療后發生HT的風險大小，對于早期施行血管再通，減小患者的病死率和致殘率有極大的臨床意義。本研究基于磁共振體素內不相干運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)成像技術，旨在預測血管再通治療后出現HT的風險，為臨床早期治療方案的選擇提供理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2016年1月至2017年12月在我院腦卒中中心施行血管再通治療的AIS患者60例，其中男性36例，女性24例，平均年齡(66.19±9.78)歲。納入標準：發病時間4.5 h內，擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)單側急性缺血性腦卒中，NIHSS評分4～25分，磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)無伴發出血。排除雙側多發腦卒中、NIHSS評分大于25分、自發性出血、MRI檢查禁忌證和臨床指征不適合溶栓治療的患者；剔除血管再通治療后死亡的病例。根據血管再通治療后SWI圖像有無出血分為HT組和非HT組。本研究獲得我院倫理委員會批準，所有患者于檢查前簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

60例AIS患者中，發病至MRI檢查平均時間為(3.45±0.28) h，發病至溶栓平均時間為(3.95±0.35) h，治療前平均NIHSS評分為(14.56±7.63)分，治療后NIHSS評分變化小于4分，符合2018年中華醫學會卒中學會指南。病變發生于頸內動脈供血區43例，其中大腦中動脈28例；發生于椎-基底動脈供血區17例，其中大腦后動脈9例。血管再通治療方式分為靜脈溶栓36例(rt-PA 0.9 mg/kg)，動脈溶栓9例(尿激酶30～50萬IU/人次)，機械取栓+溶栓15例。

1.3 影像學檢查

使用GE Discovery MR 750 3.0 T超導MR掃描儀，8通道頭頸聯合線圈。所有患者急診行MRI掃描，包括常規軸位T1WT、T2WI、DWI (b值為1000 s/mm2)。影像確定AIS后加掃SWI、多b值DWI；血管再通治療后患者3 d內行SWI復查。SWI/GRE參數：TR 37 ms，TE 22 ms，翻轉角200°，FOV 24 cm×24 cm，矩陣384×320，NEX 3次，層厚2 mm，層間距0 mm。多b值DWI/SE-EPI參數：TR 4000 ms，TE 90 ms，FOV 24 cm×24 cm，矩陣128×128，層厚5 mm，層間距1 mm，12個b值分別為20、50、80、100、150、200、400、800、1000、1500、2000、3000 s/mm2。

1.4 圖像分析

使用GE公司AW4.6工作站，治療前/后SWI的薄層圖像經過MinIP重建，得到層厚10 mm圖像；多b值DWI圖像經functool軟件MADC雙指數模型后處理，在患側梗死區及對側鏡像區放置感興趣區(region of interest，ROI)，ROI范圍包括病變最大區域，每部位測量3次，取平均值，得到患側及健側選定區域的慢速表觀擴散系數(diffusion coeff icient of pure diffusion，D)、快速表觀擴散系數(pseudo-diffusion coefficient、D*)、灌注分數(perfusion fraction，f)值，并計算相對rD、rD*、rf值(相對值=患側值/對側值)。

1.5 HT標準

在AIS患者治療前后，由2名主治醫師采用雙盲法對SWI重建圖像進行分析，判斷AIS病灶區有無低信號出血并分型，結果不一致時經協商達成一致意見。按照歐洲急性卒中協會(european cooperative acute stroke study，ECASS)標準，把HT分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦內血腫(parenchymal hemorrhage，PH)，其中HI-1型為梗死灶邊緣點片狀出血；HI-2型為梗死區域內片狀出血，不伴占位效應；PH-1型為血腫小于梗死面積的30%，伴輕度占位效應；PH-2型為血腫超過梗死面積的30%，伴明顯占位效應[4]。

1.6 統計學方法

圖1 男，65歲，言語不利伴左側肢體 無力2 h，急性缺 血性腦卒中行rt-PA靜脈溶栓治療，術后3 d SWI復查梗死區見PH-2型出 血。A：T2WI示 病灶顯示不明顯；B：常規DWI示右側 腦室體旁大片擴散受 限略高信號；C：IVIM-DWI示 右側梗死區及對側鏡 像區測量ROI；D：IVIM-ADC示右側腦室體旁大片 狀低信號；E：IVIM-D示右側腦室體旁低信號 境界較清(D=0.28×10-3 mm2/s，rD=0.71)；F：IVIM-D*示右側腦 室體旁混雜低信號境 界不清(D*=2.77×10-3 mm2/s，rD*=0.53)；G：IVIM-f示右側腦室體旁 低信號范圍較小(f=0.34，rf=0.60)；H：治 療后常規DWI示右側腦室體 旁擴散受限高信號范 圍增大，內伴大片狀 低信號；I：治療后SWI復查示右側腦 室體旁梗死區見團片狀低信號Fig. 1 Male, 65 years old, poor speech with left sudden limb weakness for 2 hours, received rt-PA intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke, the infarction area of SWI was re-examined 3 days after the treatment and there was PH-2 hemorrhage. A: The lesions on T2WI were not obvious; B: Conventional DWI showed slightly higher signal of diffusion limitation in the right paraventricular mass; C: IVIM-DWI showed the right infarct area and contralateral mirror area to measure ROI; D: IVIM-ADC showed large f laky low signal near the right ventricle body; E: IVIM-D showed that the level of low signal near the right ventricle was clear (D=0.28 ×10-3 mm2/s, rD=0.71); F: IVIM-D* showed unclear state of low signal in right paraventricular confounders (D*=2.77×10-3 mm2/s, rD*=0.53); G: IVIM-f showed a small range of right paraventricular low signal (f=0.34, rf=0.60); H: Conventional DWI indicated that the high signal range of right paraventricular diffusion limitation was increased and accompanied by large f laky low signal after treatment; I: SWI re-examination showed that there was a patchy low signal in the paravertebral infarction area on the right side of the ventricle after the treatment.

采用SPSS 24.0統計軟件，所有計量資料采用均數±標準差表示。AIS患者治療前雙側D、D*、f值采用配對t檢驗進行分析；HT組和非HT組患者治療前的rD、rD*、rf值采用兩獨立樣本t檢驗進行分析；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析rD、rD*、rf值對AIS患者治療后HT風險的敏感性、特異性及最佳閾值。檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組60例AIS患者中，血管再通治療前均未見出血；治療后未出血組33例(55%)，出血組27例(45%)。在SWI重建圖像上，HT表現為點狀、線條狀及團狀顯著低信號。依據ECASS標準，HI-1型8例，HI-2型11例，PH-1型5例，PH-2型3例。見圖1。

2.1 AIS患者血管再通治療前雙側IVIM參數比較

A I S 患者血管再通治療前患側梗死區的D、D*、f 值均低于對側鏡像區，雙側比較差異有顯著統計學意義(t=12.934、12.234、24.069，P＜0.01)。見表1。

2.2 HT組和非HT組AIS患者IVIM參數比較

HT組患者治療前梗死區的rD、rD*、rf均值低于非HT組，兩者比較差異有統計學意義(t=2.982、3.090、4.656，P＜0.01)。見表2。

2.3 HT組和非HT組AIS患者IVIM參數與HT的關系

應用IVIM參數預測AIS患者血管再通治療后HT的風險，其指標r D、r D*、rf值的ROC曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.798(P＜0.05)、0.822(P＜0.05)、0.883(P＜0.05)，95%的CI值分別為0.643～0.952、0.660～0.984、0.756～0.998。

表1 AIS患者血管再通治療前雙側D、D*、f值比較Tab. 1 Comparison of D, D* and f values in AIS patients before vascular recanalizatio

表2 HT組和非HT組AIS患者rD、rD*、rf值比較Tab. 2 Comparison of RD, rD* and rf values of AIS patients in HT group and non-HT group

圖2 AIS患者治療前rD、rD*、rf值預測HT的ROC曲線Fig. 2 The ROC curves of HT were predicted by pretreatment rD, rD* and rf values of AIS patients.

選擇約登指數最大時對應的IVIM參數為最佳閾值，rD最佳閾值為0.527，敏感度為76.9%，特異度為73.7%；rD*最佳閾值為0.519，敏感度為84.6%，特異度為78.9%；rf最佳閾值為0.495，敏感度為84.6%，特異度為89.5%。見圖2。

3 討論

3.1 影像學對急性缺血性腦卒中出血轉化的評估

AIS為常見多發病，臨床上首要的治療方案是血管再通(即溶栓治療)，其方法有動脈溶栓、靜脈溶栓及機械再通術等[5]。各種治療方法血管再通率不同，但均會引起出血風險[6-7]。HT的評估對于AIS患者的治療決策至關重要，如果臨床未經篩選即施行血管再通治療，部分患者會出現繼發性HT[8-10]。以往影像學對于HT的判斷大多數應用CT掃描，本研究在AIS治療前/后評判HT的金標準為SWI，這是一項新的可以反映組織磁敏感差異的對比增強技術，對出血的顯示尤為敏感[11]。本組AIS病例血管再通后HT的發生率高于文獻報道，主要與入組病例中大面積梗死多、NIHSS評分高及機械取栓治療方法等因素有關[12]，也與SWI技術對出血的高敏感性有關。

3.2 磁共振不同灌注成像技術對出血轉化的價值

磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)可以用來評估AIS血管再通治療后的HT情況[12-13]。不論是動態磁敏感性對比劑增強(dynamic susceptibility contrast，DSC)，還是動脈自旋標記成像(arterial spin labeling，ASL)，其腦血流量(cerebral blood f low，CBF)和腦血容量(cerebral blood volume，CBV)均能反映AIS患者梗死區血流灌注減低和血腦屏障破壞的嚴重性，進而預測AIS患者血管再通治療后發生HT的風險[14]。但是ASL只能得到CBF一個參數，DSC需要注射對比劑，在急診AIS患者中應用有一定的局限性。IVIM成像技術運用足夠多的b值進行采樣，并應用雙指數模型分析，可以分開組織的擴散和微循環灌注信息，從而更好地描述生物體內復雜的信號衰減方式[15-17]。IVIM的參數D值反映相對真實的組織中水分子的擴散狀態，D*值代表毛細血管網的微循環灌注相關情況，f值代表體素內毛細血管容積占整個組織容積的比值。其中D*值反映主要毛細血管水分子擴散，但由于測量可重復性差，量化不如D值和f值[18]。

3.3 IVIM成像技術對出血轉化的預測作用

國外研究發現[19-20]，AIS患者梗死區的IVIM參數與CBF值有明顯相關性，以f值為著，證實兩者診斷腦灌注效能一致，f值可用來反映微血管灌注。另有研究證實，AIS梗死范圍內IVIM灌注分數f值明顯降低，可以評估臨床結果和治療反應[21]。本研究應用IVIM成像技術發現AIS患者血管再通治療前梗死區的D、D*、f值均較對側不同程度減低，與文獻報道一致，其主要原因是梗死核心區的血管通透性發生變化，而這種變化表現為微循環灌注的異常[22]。HT組AIS患者梗死區的rD、rD*、rf值小于非HT組，兩者比較差異有統計學意義，說明繼發HT的AIS患者在血管再通治療前，梗死區腦組織微循環灌注損傷更為嚴重，提示臨床慎重選擇溶栓治療方法。雖然本研究發現AIS血管再通治療后IVIM各項參數值有變化，而且與傳統PWI比較得到印證，但目前國內外報道中IVIM參數與AIS治療后HT的關系尚不明確。本研究應用ROC曲線發現rf閾值在0.495時，預測HT的敏感性和特異性均接近于90%，明顯優于rD值和rD*值的預測作用。因此，筆者認為IVIM技術f值更有利于反映病灶內微血管灌注特性，進而預測AIS患者血管再通治療后HT的風險。

3.4 本研究的不足

IVIM成像無需注射對比劑，所得D、D*、f參數可直接反映腦組織的灌注信息，用來評估AIS后病變區微循環灌注異常，從而預測血管再通治療后HT的風險，應該在AIS急診檢查中推廣應用。但在實際工作中，因為不同AIS患者臨床各項指標各異，直接影響溶栓治療的療效，也對繼發HT的風險帶來很大不確定因素。另外，本研究受樣本量、選擇偏倚和治療方式等混雜因素的影響，有一定的局限性，所以對AIS個體的預測效果尚處于初步探索階段，需要更大樣本量的數據來進一步驗證。后期，隨著樣本量的增加，會關注患者臨床指標對HT的影響以及不同血管再通治療方式繼發HT的影像學特征。

利益沖突：無。