乙肝病毒母嬰阻斷策略中替比夫定的療效和安全性

那妍，婁憲芝，張曉旭，姜鑌

（1.沈陽醫學院附屬中心醫院感染科，沈陽 110024；2.中國醫科大學附屬第一醫院超聲科，沈陽 110001）

乙肝病毒 （hepatitis B virus，HBV） 感染呈世界性流行，嚴重威脅人類健康［1］，中國約有1億左右的人為乙肝病毒感染者。母嬰傳播是我國乙肝病毒感染的主要傳播途徑之一［2］，約占現有HBV感染者的50%，故進行乙肝母嬰阻斷是我國乙肝防治工作的重點。1992年1月1日起我國開始逐步實施乙肝母嬰阻斷措施，包括新生兒接種乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白的主、被動雙重免疫，并已取得顯著效果。但現有研究［3-5］顯示，具有高病毒載量 （>6 log 10拷貝/mL） 的孕婦分娩的嬰兒中，仍有5%～10%出現免疫失敗。因此，2015年國家“十三五”規劃再次強調乙肝母嬰阻斷的規范化和標準化流程，力爭達到乙肝母嬰零傳播。本研究對孕28周的高病毒載量孕婦給予口服替比夫定抗病毒治療，旨在尋找更優化的母嬰阻斷策略，并觀察孕期抗病毒治療的母嬰阻斷的療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 材料

本研究選擇2017年1月至2017年12月于我院感染科就診治療的HBV感染孕婦。入選標準：血清HBV DNA水平≥1×106拷貝/mL（即≥6 log10拷貝/mL）、肝功正常、完成孕中期超聲排畸顯示胎兒發育正常的孕28周孕婦。排除標準：合并脂肪肝、自身免疫性疾病、丙肝病毒感染、人獲得性免疫缺陷病毒感染、惡性腫瘤疾病者。進行充分告知后，將自愿同意接受替比夫定抗病毒治療的孕婦作為實驗組，不同意接受替比夫定抗病毒治療的孕婦作為對照組。所有患者均簽署知情同意書并通過倫理委員會審核。

1.2 方法

研究過程中，實驗組孕婦于孕28周時開始給予替比夫定抗病毒治療，600 mg/d，每日1次口服，對照組孕婦未進行替比夫定抗病毒治療。實驗組和對照組新生兒均于出生時注射乙肝免疫球蛋白100 U，并于出生0、1、6個月時注射乙肝疫苗（10 μg）。

1.3 觀察指標

測定實驗組和對照組孕婦孕28周、孕32周及分娩前的HBV-DNA、丙氨酸轉氨酶 （alanine aminotransferase，ALT）、肌酐 （creatinine，Crea）、肌酸激酶同工酶 （creatine kinase-MB，CK-MB）、凝血酶原時間（prothrombin，PT） 。測定實驗組和對照組孕婦在孕32周、分娩前的宮高、腹圍、胎心。測定實驗組和對照組新生兒Apgar評分。測定實驗組和對照組嬰兒7月齡時乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理和分析，各項觀察指標的比較采用t檢驗，乙肝母嬰失敗率的比較采用χ2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組孕婦一般資料

入選孕婦70例，其中實驗組50例，對照組20例，2組孕婦年齡、ALT、HBV-DNA、Crea、CK-MB、PT的差異均無統計學意義 （P> 0.05） ，見表1。

表1 2組孕婦基線時各項指標比較Tab.1 Comparison between the two groups of pregnant women at baseline

2.2 替比夫定抗病毒治療對孕婦及胎兒的療效

2.2.1 孕婦孕32周和分娩前HBV-DNA的比較：實驗組和對照組孕婦在孕32周時HBV-DNA分別為（4.48±1.03） 和 （7.47±0.87） log10拷貝/mL，分娩前HBV-DNA分別為 （3.74±0.98） 和 （7.35±0.87） log10拷貝/mL，差異均有統計學意義 （P< 0.01） 。

2.2.2 嬰兒完成主、被動免疫后母嬰阻斷失敗率的比較：嬰兒出生后約7個月并在完成主、被動免疫后，檢測嬰兒HBsAg陽性率。實驗組50名嬰兒HBsAg及HBV-DNA均為陰性，母嬰阻斷失敗率為0%；對照組20名嬰兒中19名嬰兒HBsAg及HBV-DNA為陰性，1名嬰兒HBsAg及HBV-DNA為陽性，母嬰阻斷失敗率為5%。2組母嬰阻斷失敗率的差異無統計學意義（P> 0.05） 。

2.3 替比夫定抗病毒治療對孕婦及胎兒的安全性分析

2.3.1 孕32周和分娩前孕婦各項指標比較：孕32周和分娩前，實驗組和對照組孕婦比較，ALT、Crea、CK-MB、PT的差異均無統計學意義 （P> 0.05） ，見表2。

表2 實驗組和對照組孕婦孕32周和分娩前相關指標的比較Tab.2 Comparison between the two groups of pregnant women at 32 weeks of gestation and antepartum

2.3.2 孕32周和分娩前胎兒發育指標的比較：孕32周和分娩前，實驗組和對照組比較，宮高、腹圍、胎心的差異均無統計學意義 （P> 0.05） ，見表3。

2.3.3 新生兒出生時Apgar評分的比較：新生兒出生時，實驗組和對照組新生兒的Apgar評分分別為9.78±0.42和9.70±0.57，差異無統計學意義 （P>0.05） 。出生后7個月時隨訪，2組嬰兒均發育正常且無先天畸形。

表3 孕32周和分娩前胎兒發育指標的比較Tab.3 Comparison of fetal development in two groups at 32 weeks of gestation and antepartum

3 討論

乙肝疫苗聯合乙肝免疫球蛋白對新生兒進行雙重免疫能顯著降低新生兒乙型肝炎病毒感染率，但高病毒載量母親分娩的嬰兒中，仍有一定比例會出現免疫失敗。目前認為免疫失敗的原因可能與母親血中HBV DNA的高滴度、乙型肝炎e抗原陽性、HBV的S基因變異、C基因型、HBV生殖遺傳傳遞及宮內感染有關。GILES等［6］認為，大部分HBV母嬰傳播免疫失敗是由宮內感染引起，而宮內感染的高危因素是孕婦體內HBV的高復制狀態，乙肝高病毒載量是母嬰傳播阻斷失敗的獨立危險因素。HBV的跨胎盤傳播主要集中在孕28 周以后，此時胎兒各器官已經發育成熟，致畸風險將大大降低，故而是母體用藥相對安全的階段。因此，在孕后期進行抗病毒治療可降低宮內感染，且有良好的安全性。

目前乙肝抗病毒治療的核苷 （酸） 類似物藥物中，替比夫定和替諾福韋為妊娠B級用藥，由于本研究開展時替諾福韋在國內尚未獲得批準上市，故本研究的母嬰阻斷策略中選擇了替比夫定作為抗病毒藥物，研究對象則為有乙肝高病毒載量且肝功能正常的孕婦。在基線時，比較實驗組和對照組孕婦的HBV-DNA、ALT、Crea、CK-MB、PT，差異并無統計學意義。應用替比夫定抗病毒治療后，再次比較實驗組和對照組孕婦在孕32周及分娩前的HBV-DNA，差異均有統計學意義。以上結果提示，中孕晚期進行替比夫定抗病毒治療能夠快速降低孕婦的HBV載量，具有良好的療效，有望實現乙肝母嬰零傳播。實驗組和對照組新生兒均在出生12 h內給予注射乙肝免疫球蛋白100 U，并在出生后0、1、6個月注射乙肝疫苗10 μg。出生后7個月，監測2組嬰兒的HBsAg和HBV-DNA，發現實驗組嬰兒HBsAg及HBV-DNA均為陰性，母嬰阻斷失敗率為0%，而對照組有1名嬰兒HBsAg陽性，HBV-DNA陽性，母嬰阻斷失敗率為5%，2組差異無統計學意義。考慮這可能與研究樣本數量較少有關，今后可擴大樣本進行進一步研究。

另外，本研究結果顯示，實驗組與對照組孕婦孕32周和分娩前的ALT、Crea、CK-MB、PT的差異均無統計學意義；實驗組和對照組孕32周和分娩前的腹圍、宮高、胎心的差異無統計學意義；實驗組和對照組新生兒出生后Apgar評分的差異無統計學意義，且所有新生兒出生后無畸形、死胎，無不良事件發生。以上結果均表明，應用替比夫定抗病毒治療，對孕婦及胎兒具有良好的安全性。

綜上所述，本研究提示在中孕晚期應用替比夫定對乙肝高病毒載量孕婦進行抗病毒治療，可進一步降低新生兒乙肝病毒感染率，是更優化的乙肝母嬰阻斷策略，且此項治療對孕婦及胎兒均具有良好的療效及安全性。