原發性中樞神經系統淋巴瘤患者的臨床特點與預后分析

劉濟源，王軍，李變芳，韓奕勃，楊華林，歐紹武

（1.中國醫科大學附屬第一醫院神經外科，沈陽 110001；2.武警遼寧總隊醫院神經外科，沈陽 110034）

原發性中樞神經系統淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma，PCNSL） 是一種少見的發生在腦、脊髓、腦膜和眼的非霍奇金淋巴瘤，具有較強的侵襲性，并且不伴有其他臟器的受累［1］。臨床上對PCNSL的診斷和治療一直是神經外科領域的難點，近幾年其發病率有所增加，尤其是60歲以上的老年患者。雖然對該類疾病的治療手段在不斷進步，但總體而言其生存率依然低于其他部位的淋巴瘤。所以對該類疾病患者臨床資料的總結分析，有助于進一步提高其治療效果，對改善患者預后具有重要的臨床意義。本研究系統地回顧性分析了中國醫科大學附屬第一醫院神經外科2012年12月至2018年6月經治的38例PCNSL患者的臨床資料和預后，旨在探討PCNSL的治療策略和意義。

1 材料與方法

1.1 一般資料

所有病例均來源于中國醫科大學附屬第一醫院神經外科。其中，男18例，女20例，年齡33～76歲，平均年齡57.4歲。所有患者均行顱腦增強MRI及胸腹部CT檢查，部分患者行PET-CT檢查。病灶均局限于中樞神經系統，未發現其他系統受累及其他系統惡性腫瘤。

1.2 方法

記錄所有患者的臨床癥狀、體征及既往史，進行全身體格檢查。所有患者通過立體定向活檢、開顱活檢或神經內鏡活檢獲取病變組織標本，送中國醫科大學附屬第一醫院病理科進行病理學檢查，分析病理學特點。所有患者術后在神經外科均給予甲強龍或地塞米松治療，明確病理后轉入血液科，給予大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療，部分患者聯合全腦放射治療（whole-brain radiotherapy，WBRT）。

1.3 隨訪

本組患者隨訪至2018年8月31日，首次診斷PCNSL日期到患者死亡日期或隨訪終止日期記為生存時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0統計軟件進行統計分析。應用Kaplan-Meier生存曲線描述生存期的分布，log-rank檢驗差異的顯著性。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現

38例患者中出現頭暈頭痛21例、肢體活動及感覺障礙15例、記憶力下降及反應遲緩6例、言語不清3例、性格改變2例、視物不清2例、走路不穩2例、意識障礙1例，癲癇1例。PCNSL起病快，病程較短，主要臨床癥狀表現為顱內高壓癥狀和局部神經功能障礙，主要取決于腫瘤位置和大小，無明顯特異性。

2.2 影像學表現

38例患者術前均行顱腦增強MRI檢查，單發病灶17例，多發病灶21例，均累及幕上，其中，累及額葉17例 （45%），累及胼胝體、基底節17例 （45%），累及腦室周圍9例 （24%），累及小腦及腦干5例 （13%），累及顳葉1例，松果體區1例，前顱窩底及視神經管1例。所有病灶在MRI上均表現為等、低T1信號，高T2信號，高Flair信號，增強后均可見明顯團塊狀實性增強，周圍出現不同程度水腫，并可見“握雪征”、“火焰征”或“蝴蝶征”等典型特征。見圖1。

圖1 PCNSL患者顱腦MRI檢查所見Fig.1 Magnetic resonance imaging findings in a patient with PCNSL

2.3 病理結果

38例患者行立體定向活檢29例、開顱活檢8例、神經內鏡活檢1例；術后病理均為非霍奇金B細胞淋巴瘤 （圖2），其中，彌漫大B細胞淋巴瘤37例，富于T細胞/組織細胞性彌漫大B細胞淋巴瘤1例；增殖指數Ki-67>75% 16例，50%～75%16例，25%～<50%2例，<25%4例；免疫組化Pax-5陽性36例，CD20陽性34例 （89%），MUM1陽性27例 （71%），Pax-5陽性36例（95%），CD10陰性33例 （88%） 。

2.4 治療及預后

圖2 PCNSL患者病理檢查所見 ×200Fig.2 Pathological examination findings in patients with PCNSL ×200

本組38例患者術后行大劑量甲氨蝶呤化療9例，大劑量甲氨蝶呤+替莫唑胺化療5例，大劑量甲氨蝶呤+美羅華+替莫唑胺化療4例，大劑量甲氨蝶呤+美羅華化療1例，大劑量甲氨蝶呤+阿糖胞苷化療1例，3例因無法耐受甲氨蝶呤而采用替莫唑胺及CHOP化療方案。隨訪25例患者，其中14例患者存活至隨訪日期，且病灶均有明顯縮小或消失，11例患者死亡，平均生存期為31.2個月。接受放化療患者生存時間（39.6個月）與未接受放化療患者 （7.2個月）相比有統計學差異 （P< 0.05），見圖3。PCNSL患者預后較差，以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療并聯合放療可明顯延長患者生存期。

圖3 接受放化療和未接受放化療患者生存曲線Fig.3 Survival curves of patients with PCNSL who received and did not receive radiochemotherapy

3 討論

PCNSL是神經系統罕見的腫瘤，約占顱內腫瘤的1%～3%［2］，最新數據顯示，美國PCNSL發病率為每年0.7/10萬人［3］，在免疫抑制人群尤其是患有獲得性免疫缺陷綜合征的患者中發病率更高。近年來，免疫功能正常的患者發病率增加，可能與目前診斷技術的進步和人們健康意識的提高有關［2，4］。研究［3］表明，具有免疫力的患者中，中位發病年齡為56歲，且男性患者較為多見。PCNSL的具體發病機制仍不清楚，但有研究［5-6］表明，EB病毒是HIV感染者及器官移植患者發生PCNSL的高危因素。

增強MRI是診斷PCNSL的重要手段，注射造影劑后腫瘤可表現為均勻一致的強化，邊界清楚［7］。T2加權為稍低或等信號，周圍可見明顯水腫，彌散加權成像表現為彌散抑制也是PCNSL所具有的特征，可能與腫瘤細胞結構緊密、核質比高有關［8］。這些影像學特征有助于PCNSL與炎癥、腫瘤樣脫髓鞘病變、膠質瘤等相鑒別［9］?；颊呤装l癥狀無特異性，臨床表現主要為顱內壓增高的癥狀及神經功能障礙，與腫瘤累及的部位密切相關。本研究中患者以頭暈頭痛、肢體活動及感覺障礙、記憶力減退及反應遲緩多見，少數患者出現言語不清、性格改變、意識障礙及癲癇，與已有報道［10］相符合。

有研究［11］表明超過90%的PCNSL是彌漫大B細胞淋巴瘤，其余為T細胞淋巴瘤 （2%）、Burkitt 淋巴瘤、淋巴母細胞瘤和低級別淋巴瘤，免疫組化特征性指標為pan B （CD19，CD20，CD79a）、MUM1、IRF4、BCL-6、BCL-2，CD10。據研究［12］報道，Pax-5對B細胞的形成和發育有至關重要的作用，Pax-5在B細胞的細胞核中表達而不在漿細胞中表達，同時在非霍/奇金淋巴瘤的成熟B細胞及其前體，以及霍奇金淋巴瘤的Reed-Sternberg細胞中均可被檢測到。Pax-5的應用并不廣泛，而且目前有關Pax-5在PCNSL患者中表達的報道不多，對Pax-5進行更進一步的研究，或許對PCNSL的診斷及分型有所幫助。

確切診斷PCNSL的方法是立體定向腦活檢和腫瘤切除，有研究［13］表明，腫瘤切除不能使患者獲益更多，手術的目的僅限于診斷性活檢，只有腫瘤巨大導致顱內壓升高和腦疝時才選擇腫瘤切除。在活檢手術之前要避免使用激素，有研究［14］顯示，淋巴細胞對激素十分敏感，使用激素后會使腫瘤暫時的縮小甚至消失而影響活檢結果。目前認為大劑量甲氨蝶呤 （3～8 mg/m2） 聯合其他化療藥物和WBRT是最有效的治療方法，但是對于甲氨蝶呤的最佳劑量并沒有共識，有研究［15］表明，至少3 mg/m2的劑量才能使甲氨蝶呤在腦組織和腦脊液中達到滿意的濃度。IELSG32的隨機對照試驗中比較了甲氨蝶呤+阿糖胞苷+塞替派+美羅華、甲氨蝶呤+阿糖胞苷、甲氨蝶呤+阿糖胞苷+美羅華3組患者的療效，結果顯示，3組分別有49%、23%和30%的患者腫瘤完全消失，該研究同時證明了全腦放療WBRT的有效性，大劑量的甲氨蝶呤化療可能會增強射線對腫瘤的作用［16］。一項多中心3期試驗［17］表明，與單純化療相比，化療后行WBRT治療可以延長患者無癥狀生存期，但是不能改善總生存期 （37.1個月 vs 32.4個月）。IELSG32的2期隨機對照試驗結果顯示，PCNSL患者化療后行WBRT或者自體干細胞移植術（autologous stem cell transplantation，ASCT） 是 可 行和有效的，2種治療方案均可以改善患者預后，2組患者2年無癥狀生存率分別為76%和75%，2年總生存率分別為82%和77%；同時該研究［18］發現，接受WBRT治療的患者，注意力和執行力明顯受損，而接受ASCT治療的患者生活質量明顯改善，大部分的認知功能都沒有受到影響。ASCT不易導致遲發的神經毒性，所以可能成為代替WBRT的治療方式。

總之，PCNSL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤，預后較差，明確診斷主要依靠腦活檢。目前推薦以大劑量甲氨蝶呤為基礎的聯合化療并輔以WBRT或ASCT。靶向治療和免疫治療的研究也取得了一定的進展，未來可能會進一步提高PCNSL的治療效果，改善患者的預后。