嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷后凝血功能障礙與預(yù)后的關(guān)系

常盼盼，劉暢，崇巍

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1.神經(jīng)外科；2.急診科，沈陽(yáng) 110001）

凝血功能障礙在創(chuàng)傷性腦損傷 （traumatic brain injury，TBI） 患者中發(fā)生率約為30%，且患者預(yù)后不佳，TBI并發(fā)凝血功能障礙時(shí)死亡率高達(dá)50%［1-2］。雖然大部分創(chuàng)傷 （頭部創(chuàng)傷除外） 相關(guān)的凝血功能障礙認(rèn)為與大面積組織損傷、失血性休克、組織灌注程度以及液體復(fù)蘇對(duì)血液的稀釋有關(guān)［3-5］，但TBI患者大量失血及大面積損傷的情況并不常見(jiàn)，而且復(fù)蘇時(shí)的液體量也嚴(yán)格控制，這提示TBI相關(guān)凝血功能障礙發(fā)生的機(jī)制更加復(fù)雜特殊。TBI相關(guān)凝血功能障礙的發(fā)生機(jī)制尚存在爭(zhēng)議，目前較多研究［6-7］認(rèn)為T(mén)BI相關(guān)凝血功能障礙發(fā)生的原因可能是由于腦組織損傷后導(dǎo)致大量組織因子釋放激活了血小板以及凝血相關(guān)分子，進(jìn)而導(dǎo)致凝血功能障礙。

目前，國(guó)內(nèi)外大部分創(chuàng)傷指南均未針對(duì)TBI相關(guān)凝血功能障礙做出明確指導(dǎo)。輸入血液制品 （血小板、新鮮冰凍血漿及冷沉淀等） 是目前應(yīng)用相對(duì)較廣的治療策略［7］，但入液量過(guò)大可能引起TBI患者液體負(fù)荷量過(guò)大，并增加了輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［8］。還有一些處于研究階段的新型治療方案，如利用抗凝血酶Ⅲ［9］、低分子量肝素［10］、凝血因子Ⅶa［11］以及前列環(huán)素［12］等來(lái)作為T(mén)BI的藥物治療策略，但這些藥物的治療效果均未經(jīng)大樣本臨床研究證實(shí)。另外，部分TBI患者的凝血指標(biāo)在創(chuàng)傷初期僅表現(xiàn)輕度異常，易被忽略，但患者卻預(yù)后不良［13］，因此TBI發(fā)生后盡早糾正凝血功能障礙，對(duì)預(yù)測(cè)并改善患者預(yù)后有很大價(jià)值。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者［1，14］對(duì)TBI后的凝血情況進(jìn)行了較多研究，但對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷 （severe traumatic brain injury，sTBI） 后早期凝血功能異常與患者預(yù)后的研究卻較少。有研究［15］報(bào)道格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow Coma Scale，GCS） <8或損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（injury severity score，ISS） ≥16及中線移位是無(wú)其他部位明顯損傷的TBI患者發(fā)生凝血功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示對(duì)于sTBI患者，凝血功能障礙發(fā)生可能會(huì)更加顯著及持久。本研究分析我院58例sTBI患者的臨床資料，旨在闡明sTBI后凝血功能障礙與預(yù)后的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2013年11至2014年11月我院急診神經(jīng)外科收治的經(jīng)CT證實(shí)的58例sTBI患者 （無(wú)其他部位嚴(yán)重創(chuàng)傷） 的臨床資料。年齡12～88歲，其中男41例、女17例。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者入院時(shí)GCS<9且頭部簡(jiǎn)明損傷評(píng)分 （abbreviated injury scale，AIS） ≥3且除頭部以外其他部位AIS<3；排除使用過(guò)抗凝藥物、肝衰竭和無(wú)院內(nèi)凝血化驗(yàn)指標(biāo)的患者。

1.2 預(yù)測(cè)因素和預(yù)后判斷

記錄患者年齡、性別、入院時(shí)GCS和瞳孔對(duì)光反射情況、首次頭CT是否有中線移位以及首次血小板計(jì)數(shù) （blood platelet count，PLT）、凝血酶原時(shí)間 （prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間 （activated partial thromboplastin time，APTT）、纖維蛋白原 （fibrinogen，F(xiàn)g）、血糖。CT檢查在入院后即刻進(jìn)行，中線移位判定：中線移位>5 mm；實(shí)驗(yàn)室檢查與CT檢查同時(shí)或隨后進(jìn)行，血液樣本為靜脈血。凝血功能障礙：APTT>40 s和 （或） PT>15 s和（或） PLT<120×109/L［16］，根據(jù)有無(wú)凝血功能障礙將患者分為凝血功能障礙組與無(wú)凝血功能障礙組。

根據(jù)患者離院時(shí)按格拉斯哥預(yù)后評(píng)分 （Glasgow Outcome Scale，GOS） 分為預(yù)后良好組 （GOS 3～5） 和預(yù)后不良組 （GOS 1～2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù) （四分位數(shù)間距） 表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（構(gòu)成比） 表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。上述單因素分析以P< 0.15為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將上述單因素分析得出有顯著差異的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，以P< 0.10為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步對(duì)多因素分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素繪制受試者工作特征 （receiver operating characteristic，ROC）曲線，并計(jì)算曲線下面積、截?cái)嘀怠㈧`敏度及特異度。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

58例中預(yù)后不良組27例 （46.6%），預(yù)后良好組31例 （53.4%）；凝血功能障礙組18例 （31.0%），無(wú)凝血功能障礙組40例 （69.0%）。總死亡率24.1%，凝血功能障礙發(fā)生率31.0%，并發(fā)凝血功能障礙患者的死亡率為33.3%。單因素分析結(jié)果顯示，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組瞳孔反射異常率、中線移位發(fā)生率、血糖、PT、APTT均明顯升高 （均P< 0.05）；PLT、GCS、Fg均明顯降低 （均P< 0.05），見(jiàn)表1。凝血功能障礙組與無(wú)凝血功能障礙組GCS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［6 （5～8）和7 （5.25～8），P=0.618］。

2.2 多因素logistic回歸分析結(jié)果

對(duì)單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，瞳孔反射是否正常、中線是否移位、血糖、GCS、PT、APTT為預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表2。

2.3 繪制ROC曲線

對(duì)logistic回歸多因素分析中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（血糖、GCS、PT、APTT） 繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，ROC曲線形態(tài)及曲線下面積證實(shí)PT、APTT對(duì)預(yù)測(cè)sTBI的預(yù)后有一定的臨床意義，見(jiàn)表3、圖1。

3 討論

TBI相關(guān)凝血功能障礙發(fā)生機(jī)制尚不完全明確，可能是由于以下原因?qū)е拢?（1） 患者受腦外傷本身較為嚴(yán)重［17］； （2） TBI后的二次損傷［18］； （3） 凝血功能異常導(dǎo)致進(jìn)展性出血性損傷［19］； （4） 微血管血栓形成［20］。TBI后腦組織釋放大量組織因子，激活血小板以及凝血因子使外源性凝血途徑啟動(dòng)［7］，從而使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，導(dǎo)致微循環(huán)血栓形成并可進(jìn)一步激發(fā)纖溶亢進(jìn)，最終導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）［21］。 此外，也有研究［22］認(rèn)為T(mén)BI可能會(huì)合并缺氧、酸中毒、細(xì)菌感染或休克，這會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，激活內(nèi)源性凝血途徑及血小板凝集，進(jìn)而出現(xiàn)凝血功能障礙。凝血功能障礙可在TBI后1 h內(nèi)發(fā)生，與不良預(yù)后相關(guān)［23］。另外有研究［24］報(bào)道sTBI患者中凝血功能障礙的發(fā)生率>60%。因此及時(shí)檢測(cè)以及早期糾正TBI后凝血功能障礙臨床意義重大。

表1 預(yù)后良好組與預(yù)后不良組各項(xiàng)臨床指標(biāo)單因素分析比較Tab.1 Univariate analysis between the good and poor prognosis groups

表2 預(yù)后不良患者危險(xiǎn)因素多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the poor prognosis of sTBI group

表3 各指標(biāo)ROC曲線下面積、截?cái)嘀怠㈧`敏度及特異度Tab.3 The area under the ROC curve，cutoff，sensitivity，and specificity of GCS，PT，APTT and serum glucose

圖1 sTBI患者的年齡、血糖、GCS及PT的ROC分析Fig.1 ROC curve analysis for evaluating the prognostic accuracy of age，serum glucose，GCS，and PT in sTBI patients

本研究結(jié)果顯示，58例sTBI患者凝血功能障礙的發(fā)生率為31.03%，這與EPSTEIN等［1］和HARBANGI等［2］的研究結(jié)果一致。并發(fā)凝血功能障礙患者的死亡率為33.33%，低于以往研究［1-2］結(jié)果，考慮其原因可能是本研究的終點(diǎn)為患者離院時(shí)，故可能漏掉離院后死亡的患者。另外，本研究顯示首診瞳孔反射異常、中線移位、血糖升高以及GCS評(píng)分是本組患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以往研究結(jié)果一致。入院時(shí)GCS評(píng)分一直是評(píng)估TBI患者預(yù)后的簡(jiǎn)單有效指標(biāo)［25］；sTBI患者顱內(nèi)往往伴有嚴(yán)重的水腫或者即發(fā)的顱內(nèi)血腫，這可能是瞳孔反射異常、中線移位成為獨(dú)立危險(xiǎn)因素的重要原因；而血糖升高早已認(rèn)為是TBI患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［26］。

此外，與預(yù)后良好組比較，預(yù)后不良組的PT、APTT明顯升高，PLT、Fg明顯降低，但PLT和Fg并不是本研究患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。過(guò)去研究［21］發(fā)現(xiàn)sTBI患者并發(fā)血小板減少及凝血功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，并與患者預(yù)后不良有相關(guān)性。TBI后凝血功能障礙既包括高凝狀態(tài)也包括低凝狀態(tài)［2］，這提示Fg在TBI發(fā)生后是波動(dòng)的。雖然本研究均在患者入院后立即采集血液樣本，但每個(gè)患者從受傷到入院的時(shí)間是不可控的，這可能是導(dǎo)致Fg在本研究中不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素的原因。雖然TBI可能影響血小板的功能，但除PLT之外，評(píng)價(jià)其功能的因素還有很多，如血小板活化因子 （platelet activating factor，PAF）、 Fg、纖維蛋白降解產(chǎn)物、血管性血友病因子 （von Willebrand factor，VWF） 等［27］，這可能是導(dǎo)致PLT在本研究中不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素的原因。

本研究中PT、APTT是sTBI患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且PT的曲線下面積要明顯高于APTT。MURRAY等［28］研究也發(fā)現(xiàn)PT是TBI預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前認(rèn)為T(mén)BI相關(guān)凝血功能障礙發(fā)生的機(jī)制主要可能是TBI后腦組織釋放大量組織因子，從而激活了外源性凝血途徑，最終導(dǎo)致凝血功能障礙［2］。有研究發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅶ在TBI相關(guān)凝血功能障礙中起重要作用［29］，而凝血因子Ⅶ主要調(diào)節(jié)外源性凝血途徑。PT反映外源性凝血途徑功能，本研究的結(jié)果與上述觀點(diǎn)一致。

凝血功能障礙組與無(wú)凝血功能障礙組入院時(shí)GCS比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P> 0.05），IVES等［30］研究結(jié)果也表明凝血功能障礙的發(fā)生與TBI的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但與患者預(yù)后相關(guān)，進(jìn)一步支持了TBI相關(guān)凝血功能障礙可能是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究存在一些局限性： （1） 樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致本研究的敏感度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值下降以及一些有意義的指標(biāo)可能沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 （2） 本研究為回顧性研究，只能在一定程度上反映sTBI相關(guān)凝血功能障礙與預(yù)后不良的相關(guān)性，要進(jìn)一步驗(yàn)證兩者是否有因果關(guān)系以及制定更加科學(xué)合理的干預(yù)措施，還需進(jìn)行前瞻性研究。

綜上所述，sTBI后凝血功能障礙發(fā)生率較高，且與患者預(yù)后不良有關(guān)。PT、APTT可以較好輔助評(píng)估sTBI患者的預(yù)后。密切檢測(cè)凝血指標(biāo)對(duì)早期發(fā)現(xiàn)及糾正sTBI后凝血功能障礙有重要意義，對(duì)改善、預(yù)測(cè)sTBI患者預(yù)后也有積極的作用。