褪黑素對老年女性患者術(shù)后早期認知功能障礙的影響

張燕平，趙平

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院麻醉科，沈陽 110004）

術(shù)后認知功能障礙 （postoperative cognitive dysfunction，POCD） 是手術(shù)麻醉后常見的并發(fā)癥，常發(fā)生于老年患者心臟手術(shù)或非心臟大手術(shù)后，主要臨床表現(xiàn)為焦慮煩躁、精神錯亂、人格改變、記憶學(xué)習(xí)功能受損和社交能力下降。其表現(xiàn)依嚴重程度有所不同，輕度僅表現(xiàn)為興奮與幻覺，輕度記憶損傷，對指令反應(yīng)功能障礙，重度者可出現(xiàn)嚴重的記憶損傷、癡呆、喪失判斷和語言概括能力以及人格的改變［1-3］。MOLLER等［3］的多中心臨床試驗表明>60歲行非心臟手術(shù)患者術(shù)后1周POCD發(fā)生率為25.8%，術(shù)后3個月POCD發(fā)生率為9.9%。

褪黑素 （melatonin，MT），又稱松果體素，主要由哺乳類動物腦松果體合成與分泌，是一種具有廣泛生物活性的吲哚類神經(jīng)內(nèi)分泌激素，在人體內(nèi)廣泛分布，主要功能是調(diào)節(jié)人體的生物節(jié)律，保持白天清醒和夜間睡眠的“睡眠-覺醒周期”。研究［4］表明，口服外源性MT能夠縮短入眠時間、增加總睡眠時間和提高睡眠質(zhì)量。MT具有調(diào)節(jié)和影響多個器官功能的作用，能有效調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能，還可發(fā)揮抗應(yīng)激的作用。MT還可通過與大腦或脊髓背側(cè)的MT1和MT2受體結(jié)合，發(fā)揮調(diào)節(jié)疼痛的作用［5］。

研究［6］表明MT可改善認知功能損害。WU等［7］發(fā)現(xiàn)POCD的發(fā)生與6-巰基硫酸褪黑素含量的變化顯著相關(guān)。BORAZAN等［8］發(fā)現(xiàn)術(shù)前口服MT可降低疼痛評分，減少曲馬多的用量，增強睡眠質(zhì)量、鎮(zhèn)靜評分和主觀術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。HANSEN等［9］發(fā)現(xiàn)MT增加乳腺癌根治術(shù)患者睡眠效率和總睡眠時間，但不影響認知功能。FAN等［10］發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期口服外源性MT可能對早期POCD有積極影響。因此，本研究擬探討MT是否能夠減少老年患者全麻婦科手術(shù)POCD發(fā)生，增加術(shù)后總睡眠時間，并改善術(shù)后疼痛。

1 材料與方法

1.1 一般資料

采用隨機、對照、雙盲設(shè)計，選擇我院2017年9月至2018年1月行擇期全身麻醉婦科手術(shù)的老年患者90例。納入標準：年齡≥60歲；ASAⅠ～Ⅲ級；擬在全身麻醉下行擇期婦科手術(shù)，且手術(shù)時間>2 h。排除標準：簡易精神狀態(tài)量表 （mini-mental state examination，MMSE） 評分低于相應(yīng)文化程度的最低評分 （文盲<17分，小學(xué)<20分，中學(xué)及以上<24分）；術(shù)前生化檢查提示腎功能障礙 （血肌酐>177 μmol/L） 或活動性肝病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)或心理疾病；服用鎮(zhèn)靜劑、抗抑郁藥，酗酒；嚴重的視力、聽力障礙或因其他原因與訪視者無法交流；術(shù)后不愿接受自控鎮(zhèn)痛。本研究已通過中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院倫理委員會倫理審核。納入患者均簽署知情同意書。

根據(jù)隨機數(shù)字表法將納入患者按1︰1分為MT組 （M組） 和安慰劑組 （P組） 。M組于術(shù)前1 d晚8點與術(shù)前0.5 h口服MT 6 mg，P組給予安慰劑。記錄患者年齡、身高、體質(zhì)量、受教育程度等一般情況，并于術(shù)前1 d晚7：00對所有患者進行MMSE量表評分并詳細記錄。術(shù)后第1、3、7天晚7：00進行MMSE量表評分，評估患者術(shù)后早期認知功能；術(shù)后第1、2天晚7：00評估患者睡眠質(zhì)量和疼痛狀況。

1.2 麻醉方法

患者入室后常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù) （bispectral index，BIS），用麻醉深度監(jiān)測儀指導(dǎo)麻醉藥物用量。開放外周靜脈通路，并行橈動脈穿刺監(jiān)測有創(chuàng)血壓。

麻醉誘導(dǎo)：長托寧0.5 mg，枸櫞酸舒芬太尼0.2 μg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，苯磺順阿曲庫銨0.2 mg/kg；麻醉維持：采用靜吸復(fù)合麻醉，七氟烷濃度1.0%～2.0%，N2O︰ O2=1︰ 1，流量2 L/min，鹽酸瑞芬太尼6～10 μg·kg-1·h-1。術(shù)中BIS維持在40～60之間，呼氣末二氧化碳分壓 （end-tidal carbon dioxide partial pressure，PETCO2） 維持在35～45 mmHg。根據(jù)BIS、PETCO2和血氣分析結(jié)果調(diào)節(jié)麻醉深度和呼吸參數(shù)。手術(shù)結(jié)束前30 min停止給予苯磺順阿曲庫銨，手術(shù)結(jié)束前5 min停止吸入麻醉藥。術(shù)中血壓低于基礎(chǔ)值20%時，根據(jù)情況減淺麻醉或給予麻黃素，血壓高于基礎(chǔ)值20%時，根據(jù)情況加深麻醉或給予烏拉地爾或其他降壓處理，心率<50次/min時給予阿托品0.3 mg靜推。術(shù)中應(yīng)盡量減少血管活性藥的應(yīng)用。所有患者均應(yīng)用術(shù)后鎮(zhèn)痛泵 （枸櫞酸舒芬太尼2 μg/kg，酮咯酸氨丁三醇3 mg/kg，鹽酸雷莫司瓊0.6 mg），并給予負荷劑量。記錄患者麻醉時間、手術(shù)時間、出血量、尿量、補液量等情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2組患者一般資料、手術(shù)時間及出血量等均無統(tǒng)計學(xué)差異 （P> 0.05），見表1。

2組術(shù)前1 d MMSE評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）；與術(shù)前1 d比較，術(shù)后不同時間點2組MMSE評分明顯降低 （P< 0.05）；與P組比較，M組術(shù)后不同時間點MMSE評分明顯增加 （P< 0.05） 。見圖1。

與P組比較，M組術(shù)后第1天、2天總睡眠時間明顯增加 （P< 0.05），見表2。

與P組比較，M組術(shù)后第1天、2天VAS疼痛評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P> 0.05），見表3。

表1 2組患者一般資料、手術(shù)時間和出血量等情況Tab.1 Characteristics of general data，operation time，and estimated blood loss of patients in the two groups

圖1 2組患者手術(shù)前后MMSE評分Fig.1 MMSE score of two groups before and after surgery

3 討論

POCD是一種多因素疾病，發(fā)病機制尚不清楚，目前已知年齡是最主要的危險因素［2-3，11］，炎癥應(yīng)激反應(yīng)可能是最重要的發(fā)病機制［12-14］。患者睡眠質(zhì)量低、晝夜覺醒周期紊亂及圍術(shù)期疼痛可能也是導(dǎo)致POCD發(fā)生的重要因素［14-16］。POCD的發(fā)病高峰一般出現(xiàn)在術(shù)后1～3 d［17］，并可持續(xù)至術(shù)后數(shù)月［3］。有文獻［3］報道非心臟手術(shù)后3個月POCD發(fā)生率仍達9.9%，嚴重影響了患者術(shù)后的生活質(zhì)量，不可避免地導(dǎo)致患者的尊嚴和獨立性喪失，也消耗了家庭成員的精力，并加重了家庭經(jīng)濟負擔(dān)［18］。

表2 2組患者總睡眠時間 （，h）Tab.2 Total sleeping time of two groups （，h）

表2 2組患者總睡眠時間 （，h）Tab.2 Total sleeping time of two groups （，h）

Time after operation （d）P groupM groupP 1 5.02±0.99 5.98±0.92 <0.001 2 6.76±1.11 7.29±0.80 0.01

表3 2組患者VAS疼痛評分 （）Tab.3 VAS pain score of two groups （）

表3 2組患者VAS疼痛評分 （）Tab.3 VAS pain score of two groups （）

Time after operation （d）P groupM groupP 1 3.84±1.54 3.69±1.38 0.62 2 2.04±1.15 1.71±0.97 0.14

中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥引發(fā)并加速了神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，短期內(nèi)的表現(xiàn)如POCD和譫妄，長期不良后果如阿爾茨海默病等［12，19］。免疫系統(tǒng)是介導(dǎo)急性期神經(jīng)炎癥的主要器官，從細胞、分子水平介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)［12，20-21］。MT可從多方面調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，對新生大鼠進行松果體摘除術(shù)可使其胸腺退化、免疫功能下降；將健康小鼠的松果體移植到老年體弱的小鼠腦中，發(fā)現(xiàn)其萎縮的胸腺再次發(fā)育。MT除松果體外也可在人體的淋巴細胞內(nèi)合成，說明其與免疫作用有重要的相關(guān)性。MT生物學(xué)效應(yīng)的分子機制主要涉及2個方面：與高親和力的G蛋白耦聯(lián)受體在細胞膜水平結(jié)合；和 （或） 與鞭細胞相互作用，調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)途徑和氧化還原過程［22］。這可能是MT減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、改善POCD的關(guān)鍵步驟。周圍環(huán)境、藥物影響、術(shù)后疼痛、麻醉均會影響正常睡眠覺醒周期，MT可對維持正常的睡眠-覺醒周期發(fā)揮關(guān)鍵作用［23］。睡眠-覺醒周期的紊亂會導(dǎo)致認知功能受損［24］。睡眠紊亂會導(dǎo)致術(shù)后痛覺過敏，嚴重疼痛同樣會擾亂睡眠周期，兩者互為因果，加重POCD的發(fā)生。MT能夠減輕術(shù)后組織損傷的疼痛［25］，這可能是由于MT可降低疼痛閾值［10］，也可能是因為MT影響β-內(nèi)啡肽活性，從而間接調(diào)控疼痛的閾值［26］。由此可見，MT可通過多種機制改善認知功能，減輕認知損害。

本研究納入患者均使用自控鎮(zhèn)痛泵，2組患者術(shù)后第1天、第2天的VAS疼痛評分無統(tǒng)計學(xué)差異。舒芬太尼鎮(zhèn)痛泵能夠顯著降低術(shù)后疼痛，可能掩蓋了MT在調(diào)控疼痛方面的作用。后續(xù)研究中將選擇無鎮(zhèn)痛泵的短小擇期手術(shù)，以進一步觀察MT在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的作用。

目前尚無統(tǒng)一的POCD評價方法與診斷標準。基本檢測方法是通過神經(jīng)心理學(xué)測驗和問卷調(diào)查評估患者手術(shù)前后智力、人格等方面的改變，MMSE量表是應(yīng)用較為廣泛的量表之一。但由于MMSE量表的學(xué)習(xí)效應(yīng)，隨著重復(fù)次數(shù)的增多可能降低認知損害的檢出率［2］。本研究中，術(shù)后7 d POCD發(fā)生率低于國外文獻的報道可能與此有關(guān)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，MT可減少老年患者婦科手術(shù)POCD的發(fā)生，延長術(shù)后總睡眠時間，但不能改善術(shù)后疼痛。