抗老年癡呆癥藥物中間體的合成方法綜述

羅 旋，俞傳明

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

0 前言

近年來，老年癡呆的病癥變得越來越普遍，并且老年癡呆病的治愈率呈下降趨勢，但到目前為止，還沒有研制出能夠完全治愈老年癡呆病的藥物，目前的藥物只能減緩腦細胞的消失，稍改善對病癥的控制[1-2]。圖1中的結構式1是合成化合物A的活性中間體，化學名為8-溴甲基-3，4，4a，10a-四氫吡喃并[3，2-b]苯并吡喃10（2H）-酮。

圖1

圖1 中的化合物A相對于組織蛋白酶D具有非常高的選擇性，并與BACE1有相似的活性位點，通過一系列的研究以及對降低CSFAβ的作用，從而治療老年癡呆癥。目前，這類化合物對老年癡呆及其它相關疾病有較好的療效[3]。本文著重介紹了抗老年癡呆癥藥物中間體的合成方法的最新研究進展。

1 合成方法

1.1 合成路線（1）[4]

如圖2所示：以3-氯四氫-2H-吡喃-2-羧酸為起始原料，在二氯亞砜為溶劑回流的作用下和乙醇發生酯化反應，得到中間產物化合物3，同時，化合物3進一步與4-溴苯酚反應，脫掉一分子的氯化氫分子，生成產物4。然而，在堿性條件氫氧化鈉的作用下，中間體化合物4形成羧酸。最后，在酸性條件下，加熱，化合物5通過分子內成環，得到我們最終所想要的活性中間體產物，最終產率為35.2%。

圖2

此合成方法步驟較為簡單，缺點是選擇二氯亞砜作為溶劑有毒并且刺激性很大，同時第二步反應溶劑是DMF，它能和水以及大部分有機溶劑互溶，提取分離時降低了路線的總收率。

1.2 合成路線（2）[5]

以二氫吡喃6為原料，在-78℃下，在叔丁基鋰的作用下，并向反應中通入CO2氣體，生成化合物酰氯7，在Lewis酸AlCl3的作用下，與1-溴-4-甲氧基苯發生付克烷烴化反應，生成中間體8。最后，在強堿的作用下，中間體8發生分子內的自身環化反應，得到最終目標化合物1，總收率為45.3%（圖3）。

圖3

此合成方法步驟最為簡單，但是叔丁基鋰的使用太危險，叔丁基鋰溶液高度易燃，暴露于空氣或濕氣時易起火燃燒。反應條件非常嚴格，必須在無水無氧的環境下操作。

1.3 合成路線（3）[6-7]

以4-羥基丁醛為初始原料，在咪唑堿性條件下，利用TBSCl將羥基保護起來，同時，在四氫吡咯的作用下，與化合物10進行分子內的成環反應，得到化合物11。11在甲酸乙酯和強堿甲醇鈉的條件下，引入烯醇結構式，中間體化合物12，通過使用疊氮化試劑（萘-2-磺酰疊氮），得到化合物13，進一步使用四丁基氟化銨（TBAF）脫掉TBSCl,生成化合物15。最后在醋酸銠的催化下失去一份子N2，同時進一步在分子內生成六元環，得到最終產物，總收率為23.0%（圖4）。

此合成方法步驟比較繁瑣，反應條件較溫和，避免了有毒試劑二氯亞砜的使用。缺點是疊氮化試劑引入方法欠佳，疊氮化試劑容易爆炸，反應仍然存在危險性。

1.4 合成路線（4）[7]

圖4

圖5

如圖5所示：以嗎啉與化合物16為原料，進行縮合反應得到化合物17，同時與化合物18反應，進行分子內的羥基和醛基進行分子內的醛醇縮合反應，所得亞胺（未示出），其上的酚氧進行分子內的進攻，得到化合物19。中間體19進一步地發生氧化作用，并進行β-消除反應，得到化合物20，此時的收率為58%。最后，在-78℃下，用L-半胱胺還原化合物20，得到目標化合物1，總收率為53%（圖5）。該路線最后一步反應，需要在-78℃低溫下進行，溫度不宜控制。

該路線的優點是合成方法步驟適中，一方面，操作過程中沒有叔丁基鋰以及疊氮化危險試劑的使用，產率較高。另一方面，選取的原料廉價易得，過程中避免了毒性試劑的使用，且反應條件相對比較溫和。

2 結語

綜上所述，中間體的合成方法都各自存在著問題，相比之下路線4操作簡單、試劑比較廉價，更安全，更值得推廣。然而，該工藝也存在著合成路線過長，反應溫度不宜控制等缺陷，對于大規模的產業化而言，需要繼續改進方法，優化條件，還有較大的提升空間。