流行性出血熱合并胰腺炎患者臨床表現及預后研究

王志勇　徐升

[摘要] 目的 研究流行性出血熱合并胰腺炎的臨床特點及其預后。 方法 收集2014～2018年楚雄州人民醫院流行性出血熱致胰腺炎患者20例（實驗組），對其癥狀、體征、理化檢查、治療、結果等指標進行統計分析。隨機抽取該院外科膽源性胰腺炎20例（對照組）入院24 h的血淀粉酶及脂肪酶值作為對照。 結果 實驗組20例，其中輕型12例，中型4例，危重型4例;血液凈化7例，呼吸支持2例，誤診10例，治愈16例（80%），死亡2例（10%），病危自動出院2例（10%）。確診時間0～6 d，平均2 d。誤診較常見。此病呈多器官（包括胰腺）受損表現，患者大多有發熱、多尿、腹痛、上腹壓痛、電解質紊亂的病史，同時具備“三痛三紅”者不多。“五期”經過不全。呈間歇熱。生化檢查：降低的指標：血小板、白蛋白。升高的指標：肝酶、心肌酶、腎功能、血淀粉酶及脂肪酶、凝血功能、PCT、IL-6、CRP。與膽源性胰腺炎比較：血脂肪酶相對低，有顯著性差異。 結論 流行性出血熱病毒感染具有泛嗜性，損傷器官的范圍不具均衡性，合并胰腺炎者脂肪酶升高不明顯，但病情重，極易誤診，死亡率高。全科思維辨析是解決誤診誤治的關鍵。

[關鍵詞] 流行性出血熱;胰腺炎;預后

[中圖分類號] R512.8;R576? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）10-0017-05

Clinical manifestations and prognosis of patients with epidemic hemorrhagic fever complicated with pancreatitis

WANG Zhiyong1? ?XU Sheng2

1.Department of Infectious Diseases，the People's Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture in Yunnan Province，Chuxiong? ?675000，China;2.Department of Emergency，the People's Hospital of Chuxiong Yi Autonomous Prefecture in Yunnan Province，Chuxiong? ?675000，China

[Abstract] Objective To explore the clinical features and prognosis of epidemic hemorrhagic fever with pancreatitis. Methods Twenty patients （experimental group） of pancreatitis caused by epidemic hemorrhagic fever in Chuxiong People's Hospital from 2014 to 2018 were collected， and their symptoms， signs， physical and chemical examination， treatment， results and other indicators were statistically analyzed. The 24h blood amylase and lipase values of 20 patients with biliary pancreatitis（control group） were randomly selected for comparison. Results Among the 20 patients in the experimental group， which were 12 cases of mild type， 4 cases of moderate type， and 4 cases of critical type; 7 cases of blood purification， 2 cases of respiratory support， 10 cases of misdiagnosis， 16 cases of cure （80%）， 2 cases of death （10%）， and 2 cases discharged without advice （10%）. The time of diagnosis：0-6 days， with an average of 2 days. Misdiagnosis was common. The disease presented with multiple organ damage （including the pancreas）. Most patients had a history of fever， polyuria， abdominal pain， upper abdominal tenderness， and electrolyte imbalance， but not many people had "three pains and three reds" at the same time. The five periods were not complete. The patients had intermittent fever. Biochemical tests：The reduced indicators included platelets and albumin. The elevated indicators included liver enzymes， myocardial enzymes， renal function， blood amylase and lipase， coagulation function， PCT， IL-6， and CRP. Compared with biliary pancreatitis：the blood lipase was lower， with significant difference. Conclusion Epidemic hemorrhagic fever virus infection is ubiquitous， but the range of damaged organs is not balanced. The lipase symptom of patients with pancreatitis is not very high， but the condition is severe， which is easily misdiagnosed， and the mortality rate is high. General thinking is the key to solving misdiagnosis and mistreatment.

[Key words] Epidemic hemorrhagic fever; Pancreatitis; Prognosis

流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF），又稱腎綜合征出血熱，為流行性出血熱病毒感染所致，是以鼠類等嗤齒類動物為主要傳染源的人畜共患病。該病主要通過被污染的尿液、排泄物產生的氣溶膠，污染的食物或被嗤齒類動物咬傷由宿主傳播到人。漢坦病毒為單鏈負性 RNA 病毒，形態呈圓形或卵圓形，有雙層包膜，外膜上有纖突，平均直徑為 120 nm。具有短時間內變化小、長時間內變化大的特點。EHF最早在前蘇聯發現，隨后世界各地均有報道，尤以我國疫情最重，大約占世界病例的90%。每年發病例數在10 000例左右。在我國，褐家鼠及黑線姬鼠等為該病毒主要的傳染源[1]。EHF以高熱、低血容量休克、充血、出血和急性腎功能衰竭為主要臨床特征，甚至導致機體發生多器官功能障礙或衰竭，病情復雜且嚴重，治療難度大，死亡率高。2018年2月26日中國疾病預防控制中心公布2017年死亡率為4.6%[2]。近年來不典型病例增多，以胰腺炎為表現的較少見，發生率為7.69%[3]。早期常致誤診誤治。2014～2018年楚雄州人民醫院收住院的流行性出血熱合并胰腺炎患者20例，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年12月～2018年6月在我院住院診斷為流行性出血熱并發胰腺炎病例20例（實驗組）。男16例，女4例，最小18歲，最大63歲，平均42.1歲。平均住院時間19.6 d，最短9 d，最長29 d。有非胰腺既往史者5例，既往體健者15例。本組血淀粉酶及脂肪酶在經驗中覺得相對低，為此隨機選取本院外科膽源性胰腺炎患者20例（對照組）作為對比，男12例，女8例，最小17歲，最大89歲，平均49.3歲。平均住院時間10.2 d，最短5 d，最長33 d。兩組一般資料比較具有可比性。

1.2 流行性出血熱并發胰腺炎診斷標準

首先要符合流行性出血熱診斷標準（WS278-2008）[4]：流行病學史+臨床表現+流行性出血熱抗體陽性（IgG/IgM）;其次符合急性胰腺炎診斷標準：①與急性胰腺炎符合的腹痛;②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少大于正常上限值3倍;③CT、MRI和腹部超聲呈典型的影像學改變。臨床上符合以上3項特征中的2項，即可診斷為急性胰腺炎[5]。

1.3 流行性出血熱分型標準

輕型：體溫39℃以下，中毒癥狀輕。除出血點外無其他出血征象，腎損害輕，無休克和少尿。中型：體溫39℃～40℃，中毒癥狀較重，有明顯球結膜水腫，病程中收縮壓低于90 mmHg或脈壓差小于26 mmHg，有明顯出血及少尿期，尿蛋白+++。重型：體溫高于40℃，中毒癥狀及出血癥狀重，可出現中毒性精神癥狀、休克、皮膚瘀斑和腔道出血，少尿持續5 d以上或無尿2 d以內。危重型：在上述基礎上有下列情況：①難治性休克;②有重要臟器出血;③少尿超出5 d或無尿2 d以上，BUN超出42.84 mmol/L;④出現心衰、肺水腫;⑤出現腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經系統合并癥;⑥繼發嚴重感染[6]。

1.4 方法

對實驗組病例的癥狀、體征、理化檢查、治療、結果等所涉及的指標進行統計分析，如發熱、三紅（面紅、頸紅、上胸紅）三痛（頭痛、腰痛、眼眶痛）、腹部壓痛、白細胞（WBC）、血小板（PLT）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、堿性磷酸酶（AKP）、γ谷氨酰轉移酶（γ-GGT）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌鈣蛋白（TNI）、腦鈉肽（BNP）、肌酐（Cr）、降鈣素原（PCT）、白介素-6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）、淀粉酶（AMS）、脂肪酶（LPS）、電解質、尿蛋白、心電圖、彩超、CT、用藥、結局等。隨機選取本院外科膽源性胰腺炎患者20例（對照組）入院24 h的血淀粉酶及脂肪酶值作為對比。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料以[n（%）]表示，計量資料以中位數M（Q25，Q75）表示。顯著性檢驗采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

實驗組20例符合診斷標準。其中輕型12例（60%），中型4例（20%），危重型4例（20%）。共同點：大多有發熱及多尿期病史、腹痛及上腹壓痛、尿蛋白陽性、血小板低、血肌酐高、不同程度電解質紊亂。呈多器官（包括胰腺）受損。臨床特點如下。

2.1發熱

呈間歇熱，體溫最高達40℃，最低37.8℃。入院前發熱時間1～10 d。入院后發熱時間1～17 d。入院前不發熱4例（20%），入院后不發熱8例（40%）。入院前及入院后均無發熱1例（5%）。

2.2三痛三紅

臨床表現不典型，同時具備三痛三紅者不多。統計有頭痛者5例（25%）、腰痛者5例（25%）、眼眶痛者2例（10%）、全身酸痛者7例（35%）、上腹壓痛者14例（70%）。有面紅者1例（5%）、頸紅者1例（5%），無上胸紅者;結膜充血者3例（15%）、皮膚淤斑3例（15%），

2.3 五期經過

有發熱史者19例（95%）、低血壓休克者1例（5%）、少尿期者8例（40%）、多尿期者17例（85%）。

2.4 確診時間[IgG（+）/IgM（+）]

平均2 d，最短當日確診，最長6 d確診。

2.5生化檢查異常

流行性出血熱致胰腺炎組：降低的指標：血小板（×109/L）、白蛋白 （g/L）。升高的指標：肝酶、心肌酶、腎功能、血淀粉酶（U/L）及脂肪酶（U/L）、凝血功能、PCT（ng/mL）、IL-6 （pg/mL）、CRP（mg/L）。其中：血淀粉酶平均427.40 U/L，中位數293.00（138.25;594.75）U/L;血脂肪酶均數1524.20 U/L，中位數1623.40（1225.00， 1957.45）U/L，見表1。膽源性胰腺炎組：尿淀粉酶均數5336.55 U/L，中位數2858.00（1663.25，7291.25）U/L;血淀粉酶均數857.05 U/L，中位數474.00（221.25， 1073.50）U/L;血脂肪酶均數4826.56 U/L，中位數3844.00（1398.75，5706.5）U/L。兩組行秩和檢驗比較。血淀粉酶（Z=-1.731，P=0.083）;血脂肪酶（Z=-2.678，P=0.007）。見表2。

2.6 物理檢查

CT影像表現：胰腺腫大，周圍滲出模糊影或積液，盆腔積液。大多同時伴發胸腔積液、肺炎影像、腎腫大、腎周積液或感染。彩超：可見胰腺腫大，周圍積液，盆腔積液。部分伴胸腔積液，腎周積液。部分心電圖呈竇性心動過速或竇性心動過緩，偶發房性早搏或室性早搏。

2.7誤診情況

主訴：發熱9例（35%）;發熱+腹痛5例（25%）;腹痛5例（25%）;乏力尿少1例（5%）。門診部：診斷：胰腺炎3例（15%）;膽絞痛1例（5%）;腹痛查因1例（5%）;流行性出血熱6例（30%）;發熱查因4例（20%）;膿毒血癥1例（5%）;多器官功能不全1例（5%）;腎病綜合征1例（5%）;腎盂腎炎1例（5%）;急性腎炎1例（5%）。住院醫師首診10例（50%），誤診6例（30%）;主治醫師首診9例（45%），誤診5例（25%）;副主任醫師首診1例，無誤診。住院部：診斷：腺腺炎7例（35%）;膽絞痛1例（5%）;腹痛查因1例（5%）;流行性出血熱6例（30%）;發熱查因4例（20%）;腎功能衰竭1例（5%）。收住科室：感染科6例（30%），其中1例為內分泌科以“糖尿病血糖控制不良”收住后轉科;消化內科3例（15%）;肝膽外科1例（5%）;腎內科3例（15%）;急診科7例（35%）。住院醫師首診14例（70%），誤診4例（20%）;主治醫師首診6例（30%），誤診4例（20%）。見表3。

2.8治療

所有病例均有“利巴韋林+糖皮質激素+抗生素”用藥史。確診前使用抗生素時長0～10 d，平均1.4 d;確診后使用抗生素時長0～19 d，平均8.5 d。7例行血液凈化術，方式：連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）、連續性靜脈-靜脈透析濾過（CVVHDF）、血液灌流（HP）。2例行氣管插管并呼吸機支持。

2.9 預后

治愈16例（80%），死亡2例（10%），病危自動出院2例（10%）。

2.10 死亡及自動出院患者血尿淀粉酶血脂肪酶值表現

患者1：血淀粉酶567 U/L，血脂肪酶2041 U/L，死亡;患者2：血淀粉酶393 U/L，血脂肪酶1733 U/L，病危自動出院;患者3：血淀粉酶286 U/L，血脂肪酶2165.4 U/L，病危自動出院;患者4：血淀粉酶1330 U/L，血脂肪酶1698 U/L，死亡。

3 討論

3.1 流行性出血熱導致胰腺炎的機制

（1）病毒顆粒或特異性免疫復合物在胰腺組織沉積，導致胰腺細胞充血、水腫、出血、壞死，激活胰酶，導致胰腺自身消化;（2）漢坦病毒是一種泛嗜性病毒，對全身所有器官或組織均可造成損害，漢坦病毒誘發人體的免疫應答和各種細胞因子釋放，可引起胰腺的損傷;（3）血管損害導致通透性增高，血漿滲出，胰腺組織水腫;（4）患者嚴重惡心、嘔吐，使膽汁、十二指腸液反流進入胰管，激活胰酶引起胰腺損害[7]。典型表現：文獻曾有剖腹探查病例，術中見腹腔內大量淡紅色黏稠膿性積液，奇臭，抽盡腹水后見胰腺彌漫性腫脹，上覆有大量草綠色膿苔，剝去膿苔后見胰腺表面多處滲血、出血，片狀皂樣壞死。胰腺周圍膿性組織與周圍臟器、腸管輕度粘連，確診為急性出血壞死[8]。

3.2 流行性出血熱的鑒別診斷

按照流行性出血熱診斷標準（WS278-2008）：流行病學史+臨床癥狀體征及理化檢查呈多器官受損表現+流行性出血熱抗體IgG/IgM（+）。流行性出血熱因病毒種類及宿主因素，器官受損不具均衡性，部分以某一器官受損為突出表現。易誤診為某一專科疾病而誤收誤治。但病情演變過程常出現與專科疾病不符的地方。確診依賴于詳細的臨床觀察及慎密的辨證思維。若以胰腺受損為突出表現，則容易忽視原發病的診斷，而誤診為單純性胰腺炎。如果把流行性出血熱的表現，按照專科思維進行割裂，可以誤診入幾乎所有學科。但是若以全科思維進行整合，即可用一元論完美地包容各種復雜多樣的臨床表現，輔以流行病學及特異的IgM或IgG檢查而確診。

3.3急性胰腺炎的鑒別診斷

急性胰腺炎診斷標準包括：①與急性胰腺炎符合的腹痛;②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少>3倍正常上限值;③CT、MRI和腹部超聲呈典型的影像學改變。臨床上符合以上3項特征中的2項，即可診斷急性胰腺炎。胰腺炎最常見的誘因是膽結石、飲酒[5]。但部分達到胰腺炎診斷標準的病例，同時伴有頭痛、結膜充血、顏面潮紅、血小板低、尿蛋白陽性、甚至多器官受損表現，有單純急性胰腺炎所不能解釋的疑惑。結合流行病學史可捕捉到流行性出血熱的蹤跡。診斷時應注意：①具有這種癥狀或體征的常見病有哪些？ ②有什么重要的不能被忽略的疾病嗎？ ③有什么容易被遺漏的病因嗎？ ④患者是否患有潛在的常被掩蓋的疾病？ ⑤患者是不是有什么話還沒有說[9]？

3.4流行性出血熱合并胰腺炎的鑒別診斷

須同時符合流行性出血熱及急性胰腺炎的診斷標準。考慮問題得復雜些，尋找二者的確鑿證據，對可疑之處都得慎重鑒別摸排。

3.5胰腺炎時不可避免出現腹痛需要鑒別

急腹癥可分為內科急腹癥和外科急腹癥。內科急腹癥與外科急腹癥臨床表現很相似，臨床上容易混淆而造成誤診誤治。在治療上，內科急腹癥主要采取內科治療措施，其診斷要點如下：①引起腹痛的內科疾病本身的固有癥狀和體征存在。②先發熱后腹痛。而外科急腹癥就往往是先腹痛后發熱。③腹痛程度一般較輕。④腹部較柔軟（少數亦有肌緊張），腹部觸診無明顯壓痛（偶有例外），無明顯腹膜刺激征。⑤特殊檢查（包括所有實驗室檢查）有內科疾病的陽性發現[10]。流行性出血熱合并胰腺炎的腹痛特點：出血熱的腹痛多為鈍痛伴右下腹脹痛，壓痛輕微而彌漫，缺少嚴格定位性，反跳痛可有可無。部分患者首先到外科就診，檢查時醫生的注意力常常集中在腹部的癥狀及體征上，而忽視了病史及詳細的全身體格檢查，再加上患者有發熱、腹部壓痛、反跳痛，血白細胞增高，腹部透視出現液氣平等，容易誤診為外科急腹癥。流行性出血熱如合并腹腔內出血、出現腹部移動性濁音，腹穿抽出不凝血，更容易誤診[11]。

3.6血糖升高的原因

流行性出血熱伴發胰腺炎，累及胰腺上皮細胞、胰島β細胞，導致胰島素釋放不足;伴隨尿毒癥時毒性代謝產物（尿素、肌酸、肌苷、胍類等）拮抗胰島素作用，抑制葡萄糖攝取利用;抑制果糖激酶活化，使氧化磷酸化脫耦聯;應激狀態下，神經遞質使胰高血糖素、皮質醇、兒茶酚胺等分泌增加，從而使血糖升高。故而可能被分流到內分泌科[12]。

3.7把握特異檢測時機

流行性出血熱抗體Ig M在發熱3 d就可表現為陽性，1周左右達高峰，平均陽性率達90%以上[13]。單測IgG型抗體應于1周后滴度上升4倍或以上有診斷價值。血清淀粉酶在急性胰腺炎起病后6～12 h 開始升高，24 h達高峰，3～5 d逐漸降至正常。血清脂肪酶常在起病后 24～72 h 開始上升，持續 7～10 d。尿淀粉酶在起病后12～14 h開始升高，持續1～2周[14]。若不在上述酶學波動時限內或免疫功能低下，檢測可為陰性，易誤導診斷。所以有懷疑時可反復檢測，多聯同檢。

3.8 CT影像病變范圍廣而缺乏特異指向

流行性出血熱時CT表現，如胰、腎腫大影像模糊，周圍滲出積液或感染象、胸腹腔積液、腸壁水腫、肺炎等，范圍廣而缺乏特異指向。與其他檢查不易建立聯系、相互矛盾或不好解釋。如此多臟器受損表現需把流行性出血熱列入鑒別診斷。陳張敏等統計發生率超過50%的CT表現為：雙腎飽滿腫脹（60%）、腎周炎性改變（54%）、肺部感染（72%）、胸腔積液（56.7%）、肝臟密度減低（50%）、脾臟增大（68%）、腹腔積液（50%）[15]。

3.9流行病學史的缺位

流行性出血熱很多病例找不到明確的流行病學史，即無直接鼠類接觸史的人也患病。推測物流、人流的原因，間接接觸了鼠類污染物或其氣溶膠而致病，故不能一味強調與鼠類的直接接觸而致誤診。

3.10容易被忽略的關鍵詞

發熱、熱退后癥狀加重、“三痛”、“三紅”、蛋白尿，血小板低，異型淋巴細胞、腎功異常、多尿、多器官功能受損。若單獨以其中任何一項來確診流行性出血熱均顯證據不充分，但若干組合即可有明確的指向。符合越多，可能性越大。

3.11 不典型即是典型

該組流行性出血熱合并胰腺炎發病率不高，但危重型構成比高達20%（4/20），死亡構成比高達10%（2/20）。不能以淀粉酶及脂肪酶值低而忽視其不良預后。部分患者臨床表現不典型：呈間歇熱表現、甚至不發熱、三紅三痛少、五期經過不全、理化檢查呈多器官受損表現而缺乏專業指向。但是從另一角度看，不典型就是典型，多器官受損即是流行性出血熱的典型表現，但不止流行性出血熱有多器官功能受損表現，需要特異性IgM/IgG輔助鑒別。

3.12血淀粉酶及脂肪酶相對低不代表病情輕

與膽源性胰腺炎相比較，流行性出血熱合并胰腺炎患者血淀粉酶相對低，但無顯著差異，可能與就診時間偏晚而淀粉酶水平已經變遷至低谷有關。所以若就診時間偏晚，尿淀粉酶、血脂肪酶、腹部CT可能對診斷更為可靠。血脂肪酶相對低，且有顯著性差異，可能與流行性出血熱病毒彌漫性損傷肝膽胰，但未導致膽道胰管阻塞有關。血淀粉酶及脂肪酶相對低，并不代表病情輕，該組死亡及病危自動出院者構成比為20%，應引起重視。推測原因：流行性出血熱可引起多器官功能受損;并發胰腺炎時，更易引起炎性因子級聯放大效應;若因使用激素治療及臥床時間過長而導致繼發感染，更易導致多器官功能不全或衰竭，所以預后不良更嚴重。

3.13門診部及住院部醫師均涉及誤診

住院部誤診相對較低，可能與后期住院資料收集較前期門診更全有關。住院醫師及主治醫師均涉及誤診，說明專科化較強的綜合醫院，臨床一線醫師對本病的認知不夠。

流行性出血熱又稱腎綜合征出血熱，為流行性出血熱病毒感染所致，因病毒對器官的泛嗜性感染，常表現為多器官功能不全。但感染損傷并不均衡，部分病例以其中一個器官損害為主，易被誤診為某個專科疾病而誤治。其中合并胰腺炎者臨床少見，極易誤診，病情危重、治療難度大、死亡率高、預后差、糾紛隱患大。常因腹痛誤診收住肝膽外科、消化內科。以血糖高而收住內分泌科。因伴腎功異常收住腎內科。因多器官受損收住急診或ICU。首診者無論年資高低均有誤診。該病適合全科思維及一元論解釋。對不能以胰腺炎解釋而多器官功能受損者，應考慮流行性出血熱合并胰腺炎的可能。

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