鹽酸埃克替尼聯合全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的隨機對照研究

紀蓉　王建芳　孫彩萍　劉建江　陳遐林

[摘要] 目的 探討全腦放療聯合鹽酸埃克替尼治療非小細胞肺癌（NSCLC）腦轉移的療效及安全性。 方法 選取2013年6月～2017年6月共44例腦轉移的NSCLC患者，隨機分為聯合治療組與單純放療組，比較兩組間療效及安全性。結果 中位隨訪18.5個月，聯合治療組及單純放療組的mPFS分別為9.3個月及6.6個月（log-rank P=0.006）;聯合治療組EGFR突變者及野生型者的mPFS分別為12.2個月和6.5個月（log-rank P=0.002），單純放療組EGFR突變者及野生型者的mPFS分別為6.4個月和6.8個月（log-rank P=0.933）。聯合治療組及單純放療組的mOS分別為14.2個月及12.6個月（log-rank P=0.035）;聯合治療組中EGFR突變者及野生型者的mOS分別為19.1個月和12.7個月（log-rank P=0.006），單純放療組EGFR突變者及野生型者的mOS分別為12.6個月和10.4個月（log-rank P=0.449）。兩組間的ORR分別為78.3%及47.6%（log-rank P=0.035），DCR分別為91.3%及85.7%（χ2=0.341，P=0.560）。不良反應方面，聯合組的皮疹發生率為56.5%，其中3例為3～4級;兩組乏力、惡心嘔吐、腹瀉肝腎損傷、白細胞減少等不良反應均為1～2級，且兩組比較差異無統計學意義。 結論 鹽酸埃克替尼聯合全腦放療可提高非小細胞肺癌腦轉移患者的客觀緩解率，延長中位局部無進展生存期及中位總生存期，患者的不良反應耐受性良好。

[關鍵詞] 鹽酸埃克替尼;非小細胞肺癌;表皮生長因子受體;全腦放療

[中圖分類號] R979.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）10-0029-05

A randomized controlled trial of ectatinib hydrochloride combined with whole brain radiotherapy for brain metastasis of non-small cell lung cancer

JI Rong1? ?WANG Jianfang2? ?SUN Caiping2? ?LIU Jianjiang2? ?CHEN Xialin2

1.Department of Radiation Oncology， Shaoxing Second Hospital， Shaoxing? ?312000， China; 2.Department of Radiation Oncology， Shaoxing People's Hospital， Shaoxing? ?312000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of whole brain radiotherapy combined with ectatinib hydrochloride in the treatment of non-small cell lung cancer（NSCLC） brain metastases. Methods A total of 44 patients with brain metastases from NSCLC from June 2013 to June 2017 were randomly divided into combination therapy group and radiotherapy group. The efficacy and safety between the two groups were compared. Results The median follow-up was 18.5 months. The mPFS of the combination therapy group and the radiotherapy group were 9.3 months and 6.6 months， respectively （log-rank P=0.006）. The mPFS of the EGFR mutant and wild type in the combination group were 12.2 months and 6.5 months （log-rank P=0.002）. The mPFS of EGFR mutants and wild-type patients in the radiotherapy group were 6.4 months and 6.8 months， respectively （log-rank P=0.933）. The mOS in the combination therapy group and the radiotherapy group were 14.2 months and 12.6 months， respectively （log-rank P=0.035）. The mOS of the EGFR mutant and wild type in the combination group were 19.1 months and 12.7 months， respectively（log-rank P=0.006）. The mOS of EGFR mutants and wild-type patients in the radiotherapy group were 12.6 months and 10.4 months， respectively （log-rank P=0.449）.The ORR of the two groups was 78.3% and 47.6%， respectively （log-rank P=0.035）， and the DCR was 91.3% and 85.7%， respectively （χ2=0.341， P=0.560）.In terms of adverse reactions，the incidence of rash in the combined group was 56.5%， of which 3 cases were grade 3-4. The adverse reactions such as fatigue， nausea and vomiting， diarrhea，liver and kidney damage， and leukopenia were all grade 1-2， and there was no statistically significant difference between the two groups. Conclusion Ectinib hydrochloride combined with whole brain radiotherapy can improve the objective response rate of patients with non-small cell lung cancer with brain metastases， prolong the median local progression-free survival and median overall survival， and the patient's adverse reaction tolerance is good.

[Key words] Ectinib hydrochloride; Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor; Whole brain radiotherapy

肺癌是目前全世界發病率及病死率最高的惡性腫瘤，其中大約有80%為非小細胞肺癌（NSCLC），而約20%～40%的非小細胞肺癌患者在疾病的某一階段會出現腦轉移[1-2]，未經治療的腦轉移患者多在1～3個月內死亡。目前，腦轉移的標準治療包括全腦放療、立體定向放療、外科手術等常規治療方法，但效果均不理想[3-4]。隨著靶向治療藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在臨床的廣泛使用，晚期肺癌患者的生存期已有大幅度提高[5-7]。Park SJ等[8]進行的一項Ⅱ期研究證實，利用EGFR-TKIs治療存在EGFR突變的伴有腦轉移的肺腺癌患者，部分緩解率達83%，中位無進展生存期及中位總生存時間分別為6.6個月、15.9個月。基礎研究發現EGFR信號通路與腫瘤細胞放射抗拒密切相關，而運用EGFR抑制劑可以增強腫瘤細胞的放射敏感性[9-10]。因此，本研究將對全腦放療聯合或不聯合EGFR-TKI治療非小細胞肺癌腦轉移患者做隨機研究，探討兩組間的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2017年6月存在腦轉移的NSCLC患者共44例。其中男19例，女25例;腦轉移數目≤3個18例（患者不適合行外科手術或立體定向放射外科（SRS）治療），>3個26例;中位年齡59歲（49～74歲）。采用隨機數字表法分成兩組（鹽酸埃克替尼聯合全腦放療組、單純全腦放療組），聯合治療組：男10例、女13例，腺癌22例、鱗癌1例，EGFR野生型10例、EGFR突變型13例，中位年齡58.7歲;單純放療組：男9例、女12例，腺癌20例、鱗癌1例，EGFR野生型9例、EGFR突變型12例，中位年齡60.1歲。見表1。本研究經紹興市人民醫院倫理委員會審批同意（2015倫理第010號），所有患者在治療前均簽署治療知情同意書。

1.2 納入與排除標準[11]

納入標準：（1）經病理組織學和（或）細胞學檢查確診并經CT或MRI證實存在腦轉移;（2）KPS評分>70分;（3）預計生存期>3個月。排除標準：（1）合并心、肺、腎、腦血管等臟器嚴重疾病;（2）白細胞、血小板、血紅蛋白異常;（3）合并其他腫瘤病史者。

1.3 治療方法

單純放療組：采用常規全腦放療。全腦放療的方法：全腦兩側野對穿照射，劑量（30～35）Gy/（2～3）周，如轉移灶數目為1～3個，行全腦放療同時對轉移病灶局部推量5～12 Gy。聯合治療組：在放療開始前1周口服鹽酸埃克替尼（浙江貝達藥業有限公司，國藥準字H20110061，125 mg/片），125 mg/次，一天3次，4周為一個療程。放療結束后繼續予鹽酸埃克替尼治療，直至出現不可耐受反應或疾病進展。

1.4 療效評價及不良反應評估

按照實體瘤的療效評價標準（RECIST1.1）[12]，完全緩解（CR）：所有目標病灶消失，且病理性淋巴結短軸<10 mm;部分緩解（PR）：所有目標病灶直徑總和減少>30%;疾病進展（PD）：所有目標病灶直徑總和增加>20%且增加值>5 mm或出現新病灶;穩定（SD）：介于PR與PD之間。所有患者在放療結束后4周及每隔3個月直到死亡或失訪都進行全面評估，包括血常規、生化指標、腫瘤指標、胸腹部CT、頭顱MRI。于放療結束后4周評定近期療效，客觀有效率為（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）×100%，疾病控制率為（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）×100%。中位局部無進展生存期指治療開始時至顱內病灶進展或顱內出現新發病灶的時間。不良反應評估按照美國癌癥研究所常見毒性判定標準NCI-CTCAE 3.0版抗癌藥物毒性評價標準[13]及RTOG/EORTC急性放射不良反應評價標準[14]進行評價。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0統計軟件進行分析，計量資料用（x±s）表示，進行t檢驗;計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用Kaplan-Meier法進行無進展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）生存曲線分析，并應用對數秩檢驗（log-rank test）計算生存曲線間的統計學差異;雙側P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

至末次隨訪時間2017年6月31日，所有患者均未失訪，中位隨訪時間為18.5個月。聯合治療組的中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）為9.3個月（95%CI：6.2～12.4個月），單純放療組的mPFS為6.6個月（95%CI：5.0～8.2個月），差異有統計學意義（log-rank P=0.006），見圖1。聯合治療組中EGFR突變患者mPFS為12.2個月（95%CI：9.1～15.3個月），野生型患者mPFS為6.5個月（95%CI：5.0～8.1個月），差異具有統計學意義（log-rank P=0.002），見圖2A;而在單純放療組中EGFR突變患者mPFS為6.4個月（95%CI：4.4～8.4個月），野生型患者mPFS為6.8個月（95%CI：3.6～10.0個月），未見明顯差別（log-rank P=0.933），見圖2B。聯合治療組的中位總生存期（median overall survival，mOS）為14.2個月（95%CI：11.0～17.4個月），單純放療組的mOS為12.6個月（95%CI：9.1～16.1個月），差異有統計學意義（log-rank P=0.035），見圖3。聯合治療組中EGFR突變患者mOS為19.1個月（95%CI：9.8～28.4個月），野生型患者mOS為12.7個月（95%CI：5.6～19.8個月），差異具有統計學意義（log-rank P=0.006），見圖4A;而在單純放療組中EGFR突變患者mOS為12.6個月（95%CI：8.3～16.9個月），野生型患者mOS為10.4個月（95%CI：7.2～13.6個月），未見明顯差別（log-rank P=0.449），見圖4B和表2。兩組患者的ORR分別為78.3%及47.6%（χ2=4.454，P=0.035），DCR分別為91.3%及85.7%（χ2=0.341，P=0.560），見表3。

2.2 兩組不良反應發生情況

聯合治療組的主要不良反應為皮疹，其中有3例患者為3～4級，經對癥處理后均能耐受繼續口服靶向藥物。其余乏力、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎損傷、白細胞減少等不良反應均為1～2級，且兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

3 討論

腦轉移是常見的肺癌遠處轉移部位，目前雖可通過外科手術切除、化療、放療等治療達到部分緩解，但遠期效果均不夠理想。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）作為一種小分子靶向藥物，能透過血腦屏障進入顱內起作用[15-16]，而放療本身可進一步破壞血腦屏障的完整性，更有利于EGFR-TKI進入腦組織發揮作用。褚建華等[17]報道全腦放療序貫吉非替尼治療顱內病灶RR為43.3%，DCR為80%，中位生存時間為12.8個月。Welsh等[18]應用特羅凱同步全腦放療治療40例非小細胞肺癌腦轉移患者，總客觀反應率達到86%，神經毒性未見增加，MST為11.8個月，其中EGFR野生型MST時間為9.3個月，EGFR突變型MST為19.1個月。Zhuang等[19]進行的一項Ⅱ期研究對比厄洛替尼聯合全腦放療治療與單純全腦放療治療非小細胞肺癌腦轉移的臨床療效，結果提示聯合治療組的ORR、mPFS、中位OS分別為95.65%、6.8個月、10.7個月，明顯高于單純放療組的54.84%、5.2個月、8.9個月。

鹽酸埃克替尼是我國自行研制的小分子靶向抗腫瘤藥，以表皮生長因子受體（EGFR）為靶標，是一種強效、高選擇性的口服酪氨酸激酶抑制劑。ICOGEN研究結果顯示，鹽酸埃克替尼總體療效不遜于吉非替尼，無進展生存期4.6個月對3.4個月（P=0.13），且鹽酸埃克替尼組的藥物相關不良事件發生率明顯低于吉非替尼（61% vs 70%，P=0.046）[20]。Gong等[21]回顧性分析鹽酸埃克替尼治療21例EGFR突變型的NSCLC軟腦膜轉移患者，中位總生存時間達10.1個月。本研究對比鹽酸埃克替尼聯合放療與單純放療的療效，結果顯示，聯合治療組對非小細胞肺癌腦轉移的mPFS（9.3個月 vs 6.6個月，P=0.006）及中位總生存期（14.2個月 vs 12.6個月，P=0.035）更長，同步治療組的客觀緩解率明顯升高（78.3% vs 47.6%，P=0.035）。亞組分析提示，聯合治療組中EGFR突變患者mPFS及中位總生存期均明顯高于野生型患者（12.2個月 vs 6.5個月，P=0.002）、（14.2個月 vs 12.6個月，P=0.035），而在單純放療組中不同EGFR表達之間mPFS及中位總生存期均未見明顯差別（6.4個月 vs 6.8個月，P=0.933）、（12.6個月 vs 10.4個月，P=0.449）。埃克替尼與放療聯合增強療效機制除了血腦屏障透過率增加以外，還可能和埃克替尼的放療協同增敏作用有關：（1）埃克替尼可使癌細胞阻滯于G1期，使得對射線敏感性差的S期癌細胞數量下降，提高癌細胞的整體放射敏感性;（2）固化放射效應，抑制放射后損傷的修復;（3）抑制放射誘導的EGFR磷酸化，減少癌細胞增殖;（4）抑制PI3K-Akt信號通路，增強放療后癌細胞凋亡[22]。不良反應方面，聯合治療組中有56.5%的患者發生皮疹反應，其中3例患者皮疹達3～4級，但經對癥處理后能耐受繼續口服靶向藥物;其他不良反應，如乏力、惡心嘔吐、腹瀉、肝腎損傷、白細胞減少等均為1～2級。本研究結果與文獻[23]報道的小樣本回顧性研究結果基本吻合，表明鹽酸埃克替尼聯合放療能提高非小細胞肺癌腦轉移治療的近期療效，改善生存質量，毒副反應可以耐受。

從該臨床研究中可以看出，鹽酸埃克替尼聯合全腦放療主要在EGFR突變患者中起作用，但由于本研究開始時部分患者尚未行EGFR基因檢測，在治療結束后才補行基因檢測，因此未按照EGFR突變狀態來進行分組研究，而且本次研究入組病例較少，不能進行分層分析各種因素對治療效果的影響，最終結論有待擴大樣本及延長隨訪時間來驗證。

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