病程對老年2型糖尿病患者認知功能及相關危險因素的影響

陳浙麗　倪琳　沈鑫華　雷禮磊　那萬秋　潘新根　陳科　何衛亮

[摘要] 目的 探討病程對老年2型糖尿病患者認知功能及相關危險因素的影響。 方法 選擇2型糖尿病患者193例，按病程分為四組：新診斷組、病程1年以內組、病程1～5年組和病程>5年組。比較各組間一般臨床特征、生化指標和神經心理測驗量表得分。 結果 年齡（P=0.024）、治療方法（P<0.001）以及總膽固醇（P=0.037）在各病程組間存在顯著性差異。以認知功能障礙作為因變量進行Logistic回歸分析結果顯示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）和藥物治療（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）與認知功能障礙存在關聯性。 結論 老年2型糖尿病患者存在認知功能障礙，糖尿病病程是重要的危險因素。

[關鍵詞] 2型糖尿病;認知功能;阿爾茨海默病;危險因素

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）10-0090-05

Effect of disease course on the cognitive function and related risk factors in the elderly patients with type 2 diabetes

CHEN Zheli1? ?NI Lin2? ?SHEN Xinhua1? ?LEI Lilei1? ?NA Wanqiu1? ?PAN Xin'gen1? ?CHEN Ke1? ?HE Weiliang1

1.Department of Psychiatry， Huzhou Third People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China; 2.Department of Endocrinology， Huzhou First People's Hospital in Zhejiang Province， Huzhou? ?313000， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of disease course on cognitive function and related risk factors in elderly patients with type 2 diabetes. Methods A total of 193 patients with type 2 diabetes were selected and divided into 4 groups according to the course of disease， the new diagnosis group， the group of the course of disease within 1 year， the group of the course of disease between 1-5 years and the group of the course of disease over 5 years. The general clinical features， biochemical indicators and neuropsychological test scores among the groups were compared. Results Age（P=0.024）， treatment methods （P<0.001）， and total cholesterol （P=0.037） were significantly different among the groups of different courses of disease. Logistic regression analysis using cognitive dysfunction as a dependent variable revealed that the course of diabetes（OR=1.205， 95%CI=1.128-1.286） and medical treatment （OR=2.931， 95%CI=1.067-8.053） was associated with cognitive dysfunction. Conclusion There is a cognitive dysfunction in the elderly patients with type 2 diabetes， and the course of diabetes is an important risk factor.

[Key words] Type 2 diabetes; Cognitive function; Alzheimer's disease; Risk factors

在人口老齡化的大背景下，糖尿病和癡呆等疾病已成為影響健康的重大問題。如何科學地對待以及預防老齡化疾病如阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）已經成為該領域研究的重要課題。而輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）作為AD的預警信號，也早已成為了人們共同關心的課題。據文獻報道，雖然MCI發病率（14%左右）遠高于癡呆的發病率（1%左右），但MCI具有更高的預防和干預價值，可提前采取措施，盡可能減少癡呆的發生[1]。

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）則是一種累及腎臟、心血管、視網膜、甚至大腦等多個器官結構和功能改變的疾病，亦可損害患者的認知功能。目前許多研究均肯定了糖尿病與認知功能障礙之間的關系。本研究旨在觀察老年糖尿病患者中，糖尿病病程對認知功能及相關危險因素的影響。旨在為防治老年T2DM認知功能障礙、減少疾病負擔提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年11月～2015年11月在湖州市第三人民醫院和湖州市第一人民醫院內分泌科就診的老年2型糖尿病患者193例，其中男93例，女100例，年齡（69.45±5.40）歲。根據糖尿病病程分四組，第一組：新診斷T2DM老年患者;第二組：糖尿病病程≤1年組老年患者;第三組：糖尿病病程1～5年組老年患者;第四組：糖尿病病程≥5年組老年患者。其中，新診斷組21例，男11例，女10例;1年以內組30例，男17例，女13例;1～5年組37例，男18例，女19例;>5年組95例，男47例，女48例。

納入標準：確診符合2型糖尿病的年齡60歲及以上的老年患者;所有研究對象均簽署知情同意書;研究方案通過湖州市第三人民醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：（1）患者有嚴重視力、聽力障礙、運動障礙或其他嚴重影響進一步檢查的情況;（2）慢性酒精中毒或藥物成癮史的患者，有急性和難以控制的疾病的患者;（3）甲狀腺功能減退患者，嚴重心、肝、腎功能不全患者，惡性腫瘤患者;（4）有精神分裂癥、單純的明顯抑郁癥狀的患者;（5）患者或其法定監護人不愿意參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 一般情況調查表? 姓名、性別、年齡、受教育年限（年）、總病程（月），合并軀體疾病（包括動脈粥樣硬化、心房顫動、冠心病、腦卒中、慢性肺部疾病等）、血管危險因素（既往或現在吸煙、高血壓、高血脂）。所有研究對象清晨進行常規體檢測血壓、身高、體重、計算體重指數（body mass index，BMI）、生化檢查等。

1.2.2 實驗室指標? 禁食8～12 h后抽空腹靜脈血，檢測空腹血糖（FPG）（GOD-POD法）、糖化血紅蛋白（HBA1c）（離子交換高速液體色層分析法，HLC-72397糖化分析儀）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）[酶試劑測定法，Cobas000c701（502）]、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）（均相酶比色法）。

1.2.3 神經心理量表評估? 對所有的患者進行相關神經心理量表測驗，并由專業人員統一完成。量表主要包括簡易智能狀態檢查（the mini-mental state Examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（the montreal cognitive assessment，MoCA）、數字廣度測驗（順背，倒背，總數）、連線測驗A、B（trail making test，TMT-A，TMT-B），臨床癡呆量表（clinical dementia rating，CDR）和總體衰退量表（global deteriorate scale，GDS）。

1.3 評價指標

1.3.1 2型糖尿病和高血壓的判定方法? 2型糖尿病的判定標準：根據美國糖尿病協會（American Diabetes Association，ADA）制定的診療標準，2型糖尿病8 h空腹靜脈血糖 ≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h靜脈血糖 ≥11.1 mmol/L或有明確2型糖尿病史[2]。記錄降糖治療的方法，包括口服降糖藥物，胰島素治療，兩者聯合使用。

1.3.2 高血壓的判定標準? 根據美國高血壓指南（美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會第七次報告，JNC-Ⅶ）標準，高血壓為連續 2 次在靜息狀態下收縮壓≥140 mmHg 和（或）舒張壓≥90 mmHg，或有明確高血壓病史[3]。

1.3.3 觀察指標? 對四組研究對象進行FPG、HBA1c、TG、TC、HDL-C、LDL-C檢測和神經心理量表（MMSE、MoCA、數字廣度測驗、TMT-A、TMT-B、CDR、GDS）評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（x±s）描述，并采用方差分析進行組間比較，非正態分布的計量資料以中位數（四分位間距）[MD（QR）]描述，并采用秩和檢驗進行組間比較。計數資料以例數和百分比[n（%）]進行描述，并采用χ2檢驗，采用雙側檢驗，采用Logistic回歸分析性別、年齡、受教育程度、糖尿病病程、高血壓、吸煙、合并軀體疾病及各項生化指標與認知功能障礙的關聯性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各病程組一般資料比較

各病程組之間年齡以及治療方法存在統計學差異（P<0.01），其他指標（性別、受教育程度、吸煙情況、BMI、高血壓患病比例、合并軀體疾病數量）均無統計學差異（P>0.05），見表1。

2.2 各病程組生化指標比較

各病程組之間僅總膽固醇存在顯著統計學差異（P=0.037），其他生化指標（SBP、DBP、FPG、LDL-C、HDL-C、TG和HBA1c）均無顯著差異（P>0.05），見表2。

2.3 各病程組神經心理量表比較

認知功能評估、認知功能障礙：MMSE總分≥24分，CDR=0.5或GDS=2～3級，兩項同時成立，或者MMSE總分<24分，CDR≥1，GDS≥4級，滿足三項之一。認知功能正常：MMSE總分≥24分，CDR=0，GDS=1級，三項同時成立。各病程組之間MMSE（P<0.01）、MoCA（P<0.01）、 倒背（P=0.005）、總數（P=0.01）、TMT-A（P<0.01）和TMT-B（P<0.01）量表得分均有顯著統計學差異，認知功能障礙亦存在顯著統計學差異（χ2=44.178，P<0.001），順背得分無顯著差異（P=0.075），見表3。

2.4 Logistic回歸分析

以性別、年齡、受教育程度、糖尿病病程、高血壓、吸煙、合并軀體疾病，各項生化指標作為自變量，以認知功能障礙作為因變量進行Logistic回歸分析。Logistic結果顯示，糖尿病病程（OR=1.205，95%CI=1.128～1.286）、藥物治療（OR=2.931，95%CI=1.067～8.053）與認知功能障礙存在關聯性，見表4。

3 討論

3.1 老年2型糖尿病患者存在認知功能障礙

認知功能障礙是由一定因素誘發，多種因素聯合作用所致的神經功能減退，可能與炎癥狀態、中樞膽堿能功能減退、應激、神經營養因子、神經甾體類激素水平等有關[4]。國外隊列研究發現 T2DM 與認知功能減退相關[5-6]，胰島素抵抗和高胰島素血癥與認知功能減退或阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的危險性具有相關性[7-8]，揭示長期患有DM的患者易出現輕中度認知功能損害，其中14.89%發展為AD。

Miles等在1922年首次提出了DM患者存在記憶、思維、計算等能力減退的現象，因此DM對人們認知功能的影響引起了社會的廣泛關注[9]。此后許多相關研究均表明DM能夠增加AD的發病風險[10-12]。DM患者發生認知功能障礙的病理機制并未完全明確，目前相關研究表明可能與高血糖毒性損傷神經細胞有關;糖尿病與腦血管內皮損傷有關;長期使用胰島素會導致神經元退行性變;高血糖可以啟動氧化應激系統，進而導致一些細胞因子含量升高，引起的炎癥反應可導致大腦的損傷等[13]。朱奕潼等[14]認為，對2型糖尿病患者血管并發癥進行干預，可延長患者生存時間，大腦繼而成為糖代謝異常的又一靶器官，所以認知功能損害多發生在DM患者的晚期。Mortby ME等[15]的研究表明，正常高值血糖水平可加速大腦萎縮和認知功能的下降，故有效控制血糖水平是預防認知功能下降的重要手段之一。

3.2 病程對老年2型糖尿病患者存在認知功能障礙的影響

本次研究結果表明，2型糖尿病病程是患者認知障礙的相關危險因素，隨著病程延長，認知障礙的發生風險在不斷增加。許多相關研究同樣得出了糖尿病病程是認知功能障礙的重要危險因素的結論[15，16]。DM患者認知功能障礙主要表現為記憶、學習、思維能力以及語言表達能力的減退[17]。Cosway R等[18]的研究發現，DM病程與修訂韋氏記憶量表中的詞語記憶、即刻以及延遲記憶等明確相關。隨著糖尿病病程的延長，糖尿病微血管病變的發病率和進展程度明顯增加。Logroscino G等[19]研究表明，老年2型糖尿病患者的基線認知功能測試得分低于非糖尿病患者，并且在隨訪過程中出現了認知功能損害程度加重的風險。傅松波等[20]的研究表明，T2MD患者中，年齡≥60歲組在MMSE、記憶力、注意力、計算能力等多項結果中得分均低于年齡<60歲組。Cukierman T等[21]對T2MD患者進行隨訪，研究結果表明，患認知功能障礙的比例隨著年齡的增長逐漸增大。這可能是由于年齡的增長，導致神經元的結構功能發生變化，灰質密度和白質的完整性均受到了影響，因此發生了認知功能的減退。因此病程越長的糖尿病患者越應該得到醫護人員的充分重視。

3.3 胰島素治療與2型糖尿病的認知功能的關系

認知功能依賴于胰島素己被證實，在胰島素無功能狀態下，高糖能對胰島素靶細胞具有毒性，所以高血糖的毒性作用實際上是胰島素營養作用的缺失。研究表明，胰島素可改善記憶等認知功能[22]。Craft S等[23]通過葡萄糖和胰島素作用分離的實驗認為，保持血糖不變，經胰島素治療的老年性癡呆患者癡呆量表的評分成績有明顯改善。還有報道發現，胰島素治療有顯著預防相關蛋白損傷的作用[24]。Cooray G等[25]也在2 型糖尿病患者中分別采取胰島素常規治療、強化治療2 個月后發現胰島素能夠明顯改善認知功能，并且強化治療能夠明顯改善常規治療不能改善的認知功能。此外，一項隊列研究發現，藥物治療預防2型糖尿病認知功能減退的作用在5年后更加明顯[26]。

但也有很多研究發現，胰島素治療可引起認知功能明顯下降。日本一項糖尿病人群研究發現，在調整年齡、性別、糖化血紅蛋白和糖尿病病程的影響后，使用胰島素治療的2型糖尿病患者注意力和學習能力下降最明顯[27]。2型糖尿病患者使用胰島素治療較口服藥物和飲食療法更容易引起語言和視覺記憶的下降[28]。

《中國2型糖尿病防治指南（2013年版）》指出，生活方式干預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿于糖尿病治療的始終。如果單純生活方式干預不能使血糖控制達標，應采用藥物治療，隨著病程的推進，要進一步開始胰島素+藥物治療措施。本研究表明糖尿病病程≤5年，以藥物治療為主要治療方式，病程>5年，以胰島素治療為主，藥物治療對認知功能有保護作用。對于不同病程的糖尿病患者，采取不同的治療方法。病程越長，采用胰島素治療、胰島素+藥物治療的患者比例越高。同時，也有一些研究表明，低血糖、HbA1c也與認知功能障礙以及AD相關。但本研究尚未發現HbA1c與認知功能障礙的相關性。

隨著人口老齡化和老年人壽命的延長，越來越多的人將帶病生存更長的時間。因此更好地了解糖尿病病程和認知障礙之間的動態關系十分重要，并強調干預的重要性，以預防早期糖尿病發生。盡量減少糖尿病患者病程，將有助于阻止每年隨著疾病病程延長引起認知障礙發生風險的上升。

綜上所述，老年2型糖尿病患者導致認知功能損害的病理機制雖然尚未明確，但是，糖尿病病程作為一個重要的影響因素[29]，應引起足夠的重視。

[參考文獻]

[1] Huang J，Meyer JS，Zhang Z，et al. Progression of mild cognitive impairment to Alzheimer's or vascular dementia versus normative aging among elderly Chinese[J]. Current Alzheimer Research，2005，2（5）：571-578.

[2] American Diabetes Association. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes Care，2003，26（Suppl 1）：5-20.

[3] National High Blood Pressure Education P. The seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure[M].Bethesda（MD）：National Heart，Lung，and Blood Institute（US），2004.

[4] 于海燕，王群松，張梓威，等. 老年2型糖尿病患者輕度認知功能障礙與胰島素抵抗的相關性[J]. 中國老年學雜志，2018，38（3）：513-515.

[5] Jung HJ，Park SS，Mok JO，et al. Increased expression of three-repeat isoforms of tau contributes to tau pathology in a rat? model of chronic type 2 diabetes[J]. Expneurol，2011，228（2）：232-241.

[6] Sanz C，Andrieu S，Sinclair A，et al. Diabetes is associated with a slower rate of cognitive decline in Alzheimer disease[J]. Neurology， 2009，73（17）：1359-1366.

[7] Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD. Cognitive decline and? dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies[J]. Diabetologia，2005，48（12）：2460-2469.

[8] Kalmijn S，Feskens EJ，Launer LJ，et al. Glucose intolerance，hyper insulinaemia and cognitive function in a general population of elderly men[J]. Diabetologia，1995， 38（9）：1096-1102.

[9] 韓恩吉，王翠蘭. 實用癡呆學[M]. 濟南：山東科學技術出版社，2011：832.

[10] Whitmer RA. Type 2 diabetes and risk of cognitive impairment and dementia[J]. Current Neurology and Neuroscience Reports，2007，7（5）：373-380.

[11] Roussel S，Reboux G，Dalphin JC，et al. Evaluation of salting as a hay preservative against farmer's lung disease agents[J]. Annals of Agricultural and Environmental Medicine：AAEM，2005，12（2）：217-221.

[12] Poulsen KB，Nielsen HW. Health problems among persons exposed to grain dust[J]. Ugeskrift For Laeger，1991，153（28）：1986-1990.

[13] 劉瑤霞，張敏，陳平，等. 住院老年2型糖尿病患者認知功能障礙的特點及其危險因素調查分析[J]. 中國糖尿病雜志，2016，24（8）：729-732.

[14] 朱奕潼，苗雅，李蔚，等. 高齡糖尿病患者認知功能損害的危險因素[J]. 中國老年學雜志，2015，35（14）：3860-3862.

[15] Mortby ME，Janke AL，Anstey KJ，et al. High "normal" blood glucose is associated with decreased brain volume and cognitive performance in the 60s：The PATH through life study[J]. PloS One，2013，8（9）：e73697.

[16] Xu W，Caracciolo B，Wang HX，et al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes[J]. Diabetes，2010，59（11）：2928-2935.

[17] 梁城銘，安剛，韓昕彤，等. 二甲雙胍聯合有氧運動對2型糖尿病患者認知功能的改善作用[J]. 中國老年學雜志，2017，37（12）：2958-2959.

[18] Cosway R，Strachan MW，Dougall A，et al. Cognitive function and information processing in type 2 diabetes[J]. Diabetic Medicine：A Journal of the British Diabetic Association，2001，18（10）：803-810.

[19] Logroscino G，Kang JH，Grodstein F. Prospective study of type 2 diabetes and cognitive decline in women aged 70-81 years[J]. BMJ，2004，328（7439）：548.

[20] 傅松波，胡安春，梁譞，等. 2型糖尿病患者認知功能改變及其危險因素[J]. 中國老年學雜志，2017，37（4）：995-996.

[21] Cukierman T，Gerstein HC，Williamson JD. Cognitive decline and dementia in diabetes-systematic overview of prospective observational studies[J].Diabetologia，2005， 48（12）：2460-2469.

[22] Park CR，Seeley RJ，Crafts，et al. Intracerebroventricular insulin enhance smemoryina Passive-avoidance task[J]. Physiol Behav，2000，68（4）：509-514.

[23] Craft S，Asthana S，Newcomer JW，et al. Enhaneement of memory in Aleimer disease with Insulin and somatostatin，but not glucose[J]. Arch Gen Psyehiatry，1999，56：1135-1140.

[24] Gardoni F，Kama1 A，Bellone C，et al. Effeets of streptozotocin diabetes on the hippocampal NMDA Receptor ceomplex in rats[J]. J Neurochem，2002，80：438-447.

[25] Cooray G，Nilsson E，Wahlin A，et al. Effects of intensified metabolic control on CNS function in type 2 diabetes[J]. Psychoneuroendocrinology，2011，36（1）：77-86.

[26] Wu JH，Haan MN，LiangJ，et al. Impact of antidiabetic medications on physical and cognitive Functioning of older Mexican Americans with diabetes mellitus：A Population-based cohort study[J]. Ann Epidemiol，2003，13：369-376.

[27] Araki A. Insulin therapy in elderly patients with diabetes mellitus[J]. Nippon Ronen Igakkai Zasshi，2004，41（2）：157-160.

[28] Elias PK，Elias MF，D'Agostino RB，et al. NID DM and blood pressure as risk factors for poor cognitive functioning. The Framingham Study[J]. Diabetes Care，1997， 20：1388-1395.

[29] 楊靜. 老年2型糖尿病慢性并發癥發病時間及臨床危險因素研究[J]. 中國現代醫生，2016，54（14）：41-43.