基于中醫(yī)傳承輔助平臺探索李其信治療前列腺增生的用藥規(guī)律研究

艾文娟，傅偉，游旭軍，曹義國，丁勁，李其信，遠庚彥，陳柏書

(1.深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院，廣東 深圳 518101；2.深圳市寶安中醫(yī)院(集團)，廣東 深圳 518133)

前列腺增生癥(BPH)是男科中一種較為常見的疾病，其癥狀嚴重影響老年男性的生活質(zhì)量。對名老中醫(yī)在前列腺增生癥疾病治療中的臨床經(jīng)驗及用藥規(guī)律進行分析總結，有利于中醫(yī)治療泌尿男科疾病學術思想的傳承，李其信為廣州中醫(yī)藥大學附屬寶安中醫(yī)院碩士研究生導師兼知名三甲醫(yī)院男科主任，對前列腺增生癥的中醫(yī)治療具有豐富的臨證經(jīng)驗，本次采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)這一現(xiàn)代科學手段對名中醫(yī)李其信應用中醫(yī)藥治療良性前列腺增生癥處方規(guī)律進行分析探討。

1 研究方法

1.1 篩選研究處方

本次研究的時間段為2016年9月1日—2018年8月31日，調(diào)取深圳市寶安中醫(yī)院(集團)男科門診處方系統(tǒng)，對李其信處方進行篩選，篩選李其信治療前列腺增生癥的合格處方100首。

1.2 病案納入標準

根據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[1]和《吳階平泌尿外科學》[2]制定病案納入標準。1)出現(xiàn)排尿困難、排尿費力、尿流中斷、尿細無力、夜尿頻數(shù)等臨床癥狀；2)經(jīng)直腸前列腺指檢：前列腺增大，質(zhì)韌，表面光滑無結節(jié)，中央溝變淺或消失；3)經(jīng)直腸前列腺超聲：前列腺體積增大，前列腺體積>20 mL；4)生活質(zhì)量評估≥3分；5)一次排尿量>150 mL，最大尿流率(maximum urine flow rate,Qmax)<15 mL/s，排尿后殘余尿量(Postvoiding residual volume,PRV)≤100 mL；6)血清總前列腺特異性抗原<4.0 ug/L。符合上述西醫(yī)診斷標準；年齡40～80歲，并簽署進入研究知情同意書。

1.3 病案排除標準

年齡<40歲或>80歲者；PRV>100 mL，Qmax<5 mL的嚴重下尿路梗阻患者；既往存在泌尿系統(tǒng)手術史者；合并有反復尿潴留者、反復血尿者、反復泌尿系感染者；合并有膀胱結石者、繼發(fā)性上尿路積水者；合并有肝腎功能不全、心腦血管疾病患者；近2周內(nèi)使用過其他治療BPH的中西藥物者；不能配合治療和觀察的精神病患者；存在先天性尿道狹窄、神經(jīng)源性膀胱、前列腺癌、膀胱頸纖維縮窄等其他疾病引起的下尿路梗阻患者。

2 研究軟件

本次分析研究采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5版本)。

3 處方校對

將篩選后的處方錄入上述分析軟件。錄入完畢后，雙人審核，保證數(shù)據(jù)錄入的精確性[3-5]。

4 統(tǒng)計分析

本統(tǒng)計分析軟件可以進行頻次分析、方劑的組方規(guī)律分析，還可以利用中醫(yī)傳承輔助軟件進行熵聚類的新方分析，所有的新方也可以進行網(wǎng)絡展示[6-8]。

5 結果

5.1 藥物頻次統(tǒng)計分析

本次篩選的100首治療前列腺增生的處方，筆者通過中醫(yī)傳承輔助軟件分析發(fā)現(xiàn)有45味藥物出現(xiàn)頻次在10次以上。其中土茯苓出現(xiàn)62次、茯苓出現(xiàn)61次、車前子出現(xiàn)61次、牛膝出現(xiàn)61次、綿萆薢出現(xiàn)52次、三棱出現(xiàn)49次、莪術出現(xiàn)48次、山茱萸出現(xiàn)47次、柴胡出現(xiàn)47次、桂枝出現(xiàn)45次。見表1與圖1(僅展示頻次10以上)。

表1 100首前列腺增生處方藥物情況排名

圖1 藥物頻次使用統(tǒng)計圖

5.2 藥物組合模式統(tǒng)計分析

中醫(yī)傳承輔助軟件對組方規(guī)律進行了統(tǒng)計分析，“三棱、莪術”組合模式出現(xiàn)頻次47次,“山茱萸、茯苓”組合模式出現(xiàn)頻次43次,“車前子、牛膝”組合模式出現(xiàn)頻次43次,“三棱、茯苓”組合模式出現(xiàn)頻次42次,“山茱萸、牡丹皮”組合模式出現(xiàn)頻次42次，各種藥物組合模式詳見表2所示，筆者對本次研究的相互關聯(lián)規(guī)則進行了詳細的網(wǎng)絡展示，詳見圖2和圖3。

表2 置信度0.6，支持度為20條件下組合模式頻次表

續(xù)表2

圖2 支持度20，置信度為0.9的藥物網(wǎng)絡展示

圖3 支持度20，置信度為0.60的藥物網(wǎng)絡展示

5.3 改進的互信息法、核心藥物組合及新方分析

5.3.1 采用改進的互信息法的對相關藥物進行關聯(lián)系數(shù)分析

設置相關度為5，懲罰度為2，可以得到兩藥物間的關聯(lián)系數(shù)，本次展示關聯(lián)系數(shù)0.20以上的相關藥物組合，詳見表3所示，關聯(lián)系數(shù)比較靠前的分布為：海藻、牡丹皮關聯(lián)系數(shù)為0.361 917 8，附子、柴胡關聯(lián)系數(shù)為0.348 299 6，山茱萸、海藻關聯(lián)系數(shù)為0.336 801 5，杏仁、柴胡關聯(lián)系數(shù)為0.333 204 7，海藻、柴胡關聯(lián)系數(shù)為0.320 876 5。

表3 基于改進的互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

續(xù)表3

5.3.2 核心藥物組合

利用中醫(yī)傳承輔助軟件(V2.5版本)，設置相關度與懲罰度，研究發(fā)現(xiàn)本次核心組合為甘草-柴胡-牡丹皮。

5.3.3 新方分析

利用中醫(yī)傳承輔助軟件(V2.5版本)，可以得到1個新的治療良性前列腺增生的處方為山茱萸-柴胡-牡丹皮-甘草。

5.4 五味、四氣、歸經(jīng)及藥味個數(shù)統(tǒng)計分析

利用中醫(yī)傳承輔助軟件(V2.5版本)研究發(fā)現(xiàn)：寒性(480次,33.4%)>平性(458次,31.87%)>溫性(412次,28.67%)>涼性(48次，3.34%)>熱性(39次，2.71%)(見圖4)；進行五味統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)：甘味(793次，36.13%)>苦味(597次，27.2%)>辛味(443次，20.18%)>酸味(168次，7.65%)>咸味(114次，5.19%)>澀味(80次，3.64%)。詳見圖5所示。藥物歸經(jīng)筆者也進行了相關統(tǒng)計分析，肝經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)與心經(jīng)比較排名靠前，詳見圖6所示；通過藥味個數(shù)折線圖統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)單個處方藥味基本為16味，最小11味，最多19味，其中16味藥物組成的處方占據(jù)50%,詳見圖7。

圖4 使用中藥在四氣中所占比重統(tǒng)計分析

圖5 使用中藥在五味中所占比重統(tǒng)計分析

圖6 中藥歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計分析

圖7 藥味個數(shù)折線圖分析

6 討論

本次研究筆者采用中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5版本)統(tǒng)計分析李其信治療良性前列腺增生的用藥規(guī)律，本次分析發(fā)現(xiàn)土茯苓、茯苓、車前子、牛膝、綿萆薢、三棱、莪術、山茱萸、柴胡、桂枝、薏苡仁、甘草、生地黃、牡丹皮、王不留行、杏仁、山藥、附子、海藻和昆布等出現(xiàn)頻次較高，以上藥物具有補腎、活血、化瘀、疏肝、健脾、利濕、散結、軟堅及溫陽等療效。李其信治療前列腺增生使用的組合有：1)車前子、牛膝；2)茯苓、山茱萸；3)三棱、莪術；4)三棱、茯苓；5)山茱萸、牡丹皮；6)牡丹皮、茯苓；7)車前子、茯苓；8)甘草、 柴胡；9)山茱萸、牡丹皮、茯苓；10)三棱、牛膝等。經(jīng)過聚類算法分析，常用的藥對包括：海藻-牡丹皮；附子-柴胡；山茱萸-海藻；杏仁-柴胡；海藻-柴胡；山茱萸-昆布；三棱-牡丹皮；昆布-柴胡；杏仁-牡丹皮；杏仁-甘草；山藥-海藻；山茱萸-甘草；甘草-海藻等。基于傳承輔助平臺(V2.5)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)李其信治療前列腺增生的核心組合主要有甘草-柴胡-牡丹皮。本次系統(tǒng)產(chǎn)生的新處方是：山茱萸-柴胡-牡丹皮-甘草。本次研究發(fā)現(xiàn)李其信喜用寒、平、溫性藥物；善用甘、苦、辛藥物治療良性前列腺增生；對歸肝經(jīng)、歸腎經(jīng)、歸脾經(jīng)藥物運用比較多。折線圖統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)單個處方藥味基本為11～19味，其中16味藥物組成的處方占據(jù)50%。

本研究發(fā)現(xiàn)李其信教授治療良性前列腺增生藥物配伍有車前子、牛膝組合，不僅下可利濕、通癃閉，還可補肝腎、強筋骨；茯苓、山茱萸組合為六味地黃丸經(jīng)典兩藥搭配，不僅可利濕健脾，還能平補肝腎，補而不澀，滋而不膩；三棱、莪術搭配為經(jīng)典的對藥組合，通過活血化瘀之法，通癃閉，縮小前列腺增生體積，改善患者生活質(zhì)量；三棱、茯苓搭配可健脾活血利濕并用；山茱萸、牡丹皮搭配組合，可活血化瘀兼平補肝腎等，李其信對前列腺增生患者用藥配伍具有精妙的運用，不外乎脾、腎、肝三臟，疏肝活血、補腎健脾利濕之法，綜合運用，辨證施治。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)平臺開展李其信治療良性前列腺增生患者核心組合主要有甘草-柴胡-牡丹皮，良性前列腺增生患者病程一般較長，臨床患者往往會產(chǎn)生焦慮情緒，中醫(yī)學一般從肝論治，李其信用藥方面往往會添加疏肝藥物柴胡，牡丹皮可以活血化瘀，為血中氣藥，能瀉陰中之火，使火退而陰生，是治療良性前列腺增生的核心藥物，甘草調(diào)和諸藥。本次傳承輔助系統(tǒng)產(chǎn)生的新處方是：山茱萸-柴胡-牡丹皮-甘草，山茱萸微溫而不熱，是一味平補陰陽的藥品，不論陰陽虛，都可配用，既能補益肝腎，又能收斂固澀；能補能澀，故良性前列腺增生癥患者應用頻次居第8位，其形成的新處方是否能應用于臨床，期待臨床實踐進一步檢驗應用。

李其信善用補腎活血法(通癃啟閉湯)治療前列腺增生，其主要藥物組成有附子、桂枝、川牛膝、苦杏仁、山藥、茯苓、澤瀉、山茱萸、生地黃、牡丹皮、車前子、三棱、莪術、海藻、昆布等，前期研究發(fā)現(xiàn)補腎活血法能改善前列腺增生患者的中醫(yī)臨床證候，且在減少患者勃起功能障礙的副作用方面具有明顯優(yōu)勢，其作用機制可能與抑制血清雌激素水平有關[9],補腎活血法治療良性前列腺增生患者也可明顯改善其生活質(zhì)量[10]。附子具有溫腎助陽，健脾祛濕除寒之功；桂枝可通陽化氣行水；山茱萸、山藥、生地黃補腎健脾，養(yǎng)血滋陰，海藻、昆布具有軟堅消痰散結之效；三棱、莪術具有活血化瘀，治癓瘕積聚，除結塊瘀阻之力；澤瀉、車前子、茯苓等具有利尿滲濕之能；杏仁可下氣利膀胱以助通癃啟閉；牛膝利尿通淋，化瘀活血，尚能引藥下行，直達病所。李其信教授用藥精細，單個處方藥味基本為11～19味，其中組成的處方50%為16味藥物。