中藥熏洗方對奧沙利鉑周圍神經毒性減毒作用的臨床研究

覃雙來，胡作為

(武漢市第一醫院，湖北 武漢 430022)

胃腸道惡性腫瘤是臨床上常見的惡性腫瘤，以奧沙利鉑為基礎的FOLFOX方案已被確立為胃腸道惡性腫瘤聯合化療的標準方案[1]。但奧沙利鉑的毒副反應，在一定程度上限制了其在臨床上的應用，其中最常見的是周圍神經毒性[2]，表現為周圍神經感覺麻痹或缺損，出現肢端麻木、肢體末梢燒灼樣或針刺樣感覺異常，甚至感覺共濟失調及功能障礙等，嚴重者可以導致肌肉萎縮、肢體不用、腱反射消失，影響患者的生活質量[3]，并可能造成減量或停藥而影響療效。如何減輕奧沙利鉑的周圍神經毒性已經引起腫瘤研究者的廣泛關注。本研究認為奧沙利鉑所致周圍神經毒性屬于中醫學“痹證”的氣虛血瘀、寒凝經脈的范疇。其發病機理主要是正氣虧虛，臟腑功能失調，邪毒乘虛而入，致使血行不暢，脈絡瘀滯，經絡閉阻，氣血不能達于四末，肌肉筋脈失于濡養，故臨床表現為手足疼痛、麻木或(和)感覺異常、遲鈍。因此，奧沙利鉑周圍神經毒性減毒的治療原則應為益氣活血、溫經通絡，并應用中藥熏洗方治療。

1 資料與方法

1.1 病例來源

全部病例均來自武漢市第一醫院2011年3月—2012年1月腫瘤科住院患者。

1.2 納入標準

經病理學或細胞學確診的胃癌、結直腸癌患者；且為確診后的初治患者，且適合應用含奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療，無化療禁忌；年齡20～70歲；卡氏評分KPS(Karnofsky)≥60分；預計生存期≥3個月；心、肝、腎、骨髓功能均基本正常；神經系統檢查無陽性體征；四肢皮膚完好；無不能控制的系統性疾病；患者對本研究簽署知情同意書。

1.3 排除標準

不符合上述納入標準者；對本藥物過敏者；正在或已接受過放化療或(和)其他抗腫瘤治療的非初次治療者；原有神經系統疾病或(和)因為腦轉移而出現神經壓迫癥狀者；原有運動系統疾病或(和)因為肢體轉移而出現肢體壓迫癥狀者；酒精中毒、重金屬中毒、HIV感染及其他系統性(炎癥性、代謝性、缺血性及腫瘤副綜合征等)疾病致使神經系統病變者；電解質紊亂如高鎂或(和)高鈣血癥者；可能引起末梢感覺異常的重度糖尿病者；高血壓控制不理想或(和)有腦血管病變者；存在手足皮膚病變者；正在使用洋地黃或(和)噻嗪類利尿藥者；認知能力喪失或(和)精神障礙患者；不愿接受該治療，依從性差者。

1.4 一般資料

全部病例共80例,采用隨機數表法分為兩組，治療組(中藥熏洗配合化療)40例和對照組(單純化療)40例。共75例完成全部研究內容,脫落5例,其中治療組3例(1例完成第一周期化療后前往外院就診,1例進行第一周期化療出現IV度骨髓抑制后更換治療方案,1例因中藥熏洗后出現過敏性皮疹而退出);對照組2例(1例行第一周期化療后出現Ⅲ度肝功能異常，1例行第一周期化療后出現頑固性腹瀉)未進行第二周期化療。此5例患者未能完成本次研究，未納入療效統計,最后納入治療組37例，對照組38例。具體情況見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

注:兩組性別及腫瘤類型進行χ2檢驗，P>0.05；兩組年齡及卡氏評分進行t檢驗，P>0.05。

1.5 治療方法

全部病例均接受含有奧沙利鉑的FOLFOX改良方案化療：L-OHP 130 mg/m2,靜脈滴注,d1；5-Fu 500 mg/m2，靜脈滴注,d1～d5；CF 200 mg/m2，靜脈滴注,d1～d5。每3周重復。對照組接受單純化療，治療組接受化療并使用中藥熏洗方熏蒸/浸泡四肢。組方：黃芪15 g，桂枝5 g，赤芍8 g，白芍8 g，紅花5 g，海風藤15 g，川烏5 g，附子10 g，全蝎5 g，地龍8 g，土鱉蟲5 g和水蛭5 g。每劑藥加水6 000 mL，煎取藥液3 000～4 000 mL，倒入木桶內。患者取坐位，暴露手足，利用藥液蒸汽熏蒸片刻，待藥液溫度降至可以耐受時(40 ℃左右)，將手足放入藥液內浸泡。每次熏蒸15 min，浸泡30 min，每日1次。治療組自化療前1天開始接受中藥熏洗,每日1次，連用8天。21天為1個觀察周期，第一個周期和第二周期完成后，將對照組中出現周圍神經毒性反應的患者在其第三周期和第四周期化療期間給予中藥熏洗治療，方法同上。

1.6 觀察指標與方法

周圍神經毒性觀察周期及評價依據：以21天為1個觀察周期，每周期結束時詳細詢問并記錄患者出現的肢體異常感覺及功能變化，以患者發生的最重的周圍神經毒性癥狀作為評價依據。

1.6.1 第一周期和第二周期觀察指標與方法

化療中出現的急性及慢性周圍神經毒性按WHO抗癌藥物毒副反應神經毒性分級標準[4]評定。0級:正常；Ⅰ級:感覺異常或(和)腱反射減弱；Ⅱ級:嚴重感覺異常或(和)輕度無力；Ⅲ級:不能耐受的感覺異常或(和)顯著運動障礙；Ⅳ級:癱瘓。連續觀察2個周期,第二周期觀察結束后，評價兩組周圍神經毒性的發生情況。

其他毒副反應監測：每周復查血常規,每周期治療前與治療后各檢查一次肝腎功能及心電圖。觀察血象、肝腎功能、心電圖指標，消化道反應(包括口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)。記錄每次檢查的結果，以患者出現的最異常的檢測值和最重的癥狀作為評價依據。

腫瘤標志物檢測：第一周期治療前與第二周期治療后測定腫瘤標志物癌胚抗原CEA、糖類抗原CA724水平。

1.6.2 第三周期和第四周期觀察指標與方法

治愈:中藥熏洗治療后周圍神經毒性級別下降為0級；顯效:中藥熏洗治療后較治療前周圍神經毒性級別下降一級或一級以上，但未降為0級；無效:中藥熏洗治療后較治療前周圍神經毒性級別未下降或級別上升。連續觀察2個周期,第四周期觀察結束后，評價其周圍神經毒性在治療前后的變化情況。

1.7 統計學方法

2 結果

研究過程中均未見急性周圍神經毒性出現。

2.1 第一周期和第二周期結果比較

2.1.1 周圍神經毒性

經統計學檢驗，兩組在周圍神經毒性發生率具有非常顯著性差異(P<0.01)，治療組均顯著低于對照組。結果見表2。

表2 兩組周圍神經毒性發生情況比較

注:與對照組比較，*P<0.01。

2.1.2 其他毒副反應

兩組其他毒副反應發生情況采用秩和檢驗分析,比較差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表3。

表3 兩組其他毒副反應發生情況比較

注：兩組其他毒副反應發生情況經秩和檢驗，P>0.05。

2.1.3 腫瘤標志物

兩組治療前CEA、CA724水平經t檢驗無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。兩組治療后CEA、CA724水平經t檢驗,差異均無統計學意義(P>0.05)。結果見表4。

表4 兩組CEA、CA724治療前后變化情況比較

2.2 第三周期和第四周期結果比較

第一周期和第二周期完成后，對照組中29例出現了周圍神經毒性反應，其中出現Ⅰ級毒性反應的患者有1例拒絕參加，出現Ⅱ級毒性反應的患者有1例在接受中藥熏洗后出現過敏性皮疹而退出，可評價患者27例。第四周期觀察結束后評價療效,其中治愈15例，顯效7例，5例無明顯癥狀改善,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經毒性嚴重程度采用秩和檢驗分析，具有非常顯著性差異(P<0.01)，治療后毒性反應明顯改善。見表5～6。

表5 對照組中27名患者接受中藥熏洗治療前后的毒性評價比較

注：接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經毒性嚴重程度秩和檢驗，P<0.01。

表6 對照組中27名患者接受中藥熏洗治療后減毒療效評價

2.3 安全性分析

本研究全部病例共80例，第一周期和第二周期共75例完成全部研究內容,脫落5 例：其中治療組3例，對照組2例。第三周期和第四周期共27例完成全部研究內容。本研究共有2例出現明顯的皮膚過敏反應，這2例患者停藥后癥狀自行緩解。研究中未見患者皮膚出現破潰。

3 討論

胃腸道惡性腫瘤是臨床常見的腫瘤，含有奧沙利鉑的FOLFOX方案廣泛用于一線化療，但奧沙利鉑所致的周圍神經毒性發生率高，影響患者的生活質量，甚至致使部分患者不能耐受化療[5]。奧沙利鉑在臨床上被廣泛應用的同時，也給醫護人員帶來了新的難題，其主要劑量限制性毒性——周圍神經毒性的發生率高，影響患者的生活質量，并可能造成減量或停藥而影響療效[6-7]。針對奧沙利鉑導致周圍神經毒性的可能機制，現代醫學經過基礎及臨床研究，采用甲基鈷胺素、抗癲癇類藥物、鈉通道阻滯劑、神經調節營養劑、谷氨酰胺、阿米福汀，抗氧化劑等藥物，用于周圍神經毒性的預防和治療。雖然這些藥物對奧沙利鉑周圍神經毒性的癥狀有所改善，但療效并不理想，未被廣泛認同。目前奧沙利鉑周圍神經毒性的致病機制尚不明確[8],現代醫學尚缺乏明確的防治手段，這些藥物能否有效防治奧沙利鉑周圍神經毒性仍在進一步的研究中。

奧沙利鉑所致周圍神經毒性屬于中醫學“痹證”中氣虛血瘀、寒凝經脈的范疇[9]。其發病機理主要是正氣虧虛，臟腑功能失調，邪毒乘虛而入，致使血行不暢，脈絡瘀滯，經絡閉阻，氣血不能達于四末，肌肉筋脈失于濡養[10]。因此，確定奧沙利鉑周圍神經毒性減毒的中醫治療原則為益氣活血、溫經通絡，并應用中藥熏洗方治療。方中重用黃芪，大補元氣，使氣旺則血行，瘀消而不傷正；桂枝溫經散寒，活血通脈；白芍養血和血，化瘀不傷血，且有益陰斂營之妙，與桂枝相合，調和營衛；赤芍活血散瘀止痛，赤白芍一補一瀉，一收一散，除血痹，破堅積；紅花活血通經、散瘀止痛；海風藤祛風濕，通絡止痛；川烏祛風除濕，溫經止痛；附子辛熱燥烈,氣雄性悍，走而不守，通行十二經脈，溫經通絡，散寒止痛；地龍長于行散走竄，通行經絡而止痛；全蝎通絡止痛；土鱉蟲、水蛭破血逐瘀。本方由黃芪桂枝五物湯合補陽還五湯化裁而來。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，“血痹陰陽俱微，寸口關上微，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。由黃芪、桂枝、白芍、生姜、大棗組成，功效調養榮衛，祛風散邪；益氣溫經，和血通痹。補陽還五湯出自清代《醫林改錯》，是體現王清任所創氣虛血瘀理論的代表方劑。由黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁組成，功效補氣活血通絡。本方去黃芪桂枝五物湯中散表調脾之生姜、大棗，去補陽還五湯中活血祛瘀之當歸、川芎、桃仁，加入溫經通絡之藥，其中選用的部分蟲類藥物更具有直接抗腫瘤的作用，綜觀全方，諸藥合用，氣旺血行,瘀去絡通。現代藥理研究表明,黃芪的主要有效成分為黃芪多糖和黃芪皂苷，具有增強機體免疫功能、造血功能，改善物質代謝的作用；紅花的活性成分紅花黃色素具有抑制血小板凝集及抗內、外凝血及鎮痛的功能；桂枝的有效成分桂皮油，具有擴張血管，調節血液循環的作用，桂皮醛、桂皮酸鈉可提高痛閾值；白芍具有抗血栓和抗血小板聚集及鎮痛的作用；赤芍的有效成分赤芍精可改變血液流變性、降低全血黏度比及紅細胞電泳時間，亦具有顯著的鎮靜作用以及止痛效果；川烏及附子的活性成分為烏頭堿類生物堿，具有抗炎、鎮痛與局麻的作用；水蛭的有效成分水蛭素具有擴張毛細血管、改善微循環的作用；土鱉蟲、地龍的水提物能顯著地抑制血小板的聚集，縮短紅細胞電泳時間，具有抗凝血作用；而黃芪、地龍、全蝎、水蛭本身即有直接的抗腫瘤作用。

結果顯示,中藥熏洗方對于奧沙利鉑周圍神經毒性具有明顯的減毒作用。第一周期和第二周期研究中治療組37例，出現周圍神經毒性17例，總發生率為45.95%,其中Ⅰ級12例，Ⅱ級5例;對照組38例，出現周圍神經毒性29例，總發生率為76.31%,其中Ⅰ級19例，Ⅱ級8例，Ⅲ級2例。兩組在周圍神經毒性發生率方面具有非常顯著性差異,治療組明顯低于對照組。第三周期和第四周期研究中，痊愈15例，顯效7例，5例無效,總有效率為81.48%。接受中藥熏洗治療前與治療后周圍神經毒性嚴重程度具有非常顯著性差異，治療后毒性反應明顯改善。本研究中有2例出現明顯的皮膚過敏反應，這2例患者停藥后癥狀自行緩解,研究中未見患者皮膚出現破潰。說明中藥熏洗方引起的皮膚不良反應較為少見，安全性高。本研究除了周圍神經毒性，骨髓抑制、消化道反應(口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉)、肝腎功能、心功能等常見的胃腸道化療毒副反應也被納入觀察范圍。兩組的其他毒副反應均不嚴重,比較差異無統計學意義。腫瘤標志物是由腫瘤組織和細胞產生的異常表達的生物活性物質，能反映腫瘤的生長、浸潤、轉移等惡性生物學行為。癌胚抗原(CEA)是一種分子量為180～200 kDa 的多糖蛋白分子，也稱胚胎抗原(EA)或胎兒抗原(FA)[11]。作為一種最常見的腫瘤標志物，CEA被廣泛用于各種消化系腫瘤的診斷及監測[12]。文獻報道，CEA在胃腸道腫瘤中表達率可達50%～80%[13-14]。糖類抗原724(CA724)是一種高分子量糖蛋白抗原,不存在于良性腫瘤、滲出物或正常組織內，是胃腸道和卵巢惡性腫瘤的標志物。文獻報道,CA724對胃腸道腫瘤的敏感性為78.18%[15]。CEA與CA724能較好地反映胃腸道惡性腫瘤的負荷情況,本研究選擇這兩個指標進行監測,結果，兩組治療后CEA、CA724水平比較,差異無統計學意義。但本研究限于樣本量較少、觀察周期較短等因素制約，中藥熏洗方對于FOLFOX改良方案化療是否具有增效作用，對于骨髓抑制、消化道反應、肝腎功能、心功能等其他毒副反應是否具有改善作用，值得進一步研究。