靈芝生物活性成分及其藥理作用研究進展

李玲 孫元章 李剛

摘? ?要? ?靈芝中含有多糖類、三萜類、蛋白質、甾醇類、核苷類、微量元素等生物活性成分，具有免疫調節、抗癌、降血糖、抗氧化、抗纖維化、抗衰老等功效，藥理作用廣泛。從靈芝的生物活性物質、藥理活性、毒性進行綜述，旨在為靈芝的進一步研究和擴大應用范圍提供依據。

關鍵詞? ?靈芝;生物活性成分;藥理作用

中圖分類號：S567.3+ 1? ?文獻標志碼：C? ? DOI：10.19415/j.cnki.1673-890x.2019.4.017

世界上有150萬種菌類，其中約2 000種是可以安全食用的，約300種具有藥用價值[1]。靈芝（Ganoderma Lucidum），又名林中靈、瓊珍，是多孔菌科真菌靈芝的子實體，具有免疫調節、抗病毒、抗腫瘤、降血脂、保護心臟等藥理作用，且安全性高、不良反應少，得到了許多醫學研究者的高度重視。目前靈芝已被廣泛用于醫藥、營養保健、化妝品等行業[2]。

1 靈芝生物活性成分

從靈芝中分離到431種次級代謝產物，主要有靈芝多糖、三萜類化合物、蛋白質等活性成分，具有很高的藥用價值和藥理功能。

靈芝多糖（GLP）是靈芝最主要的活性成分，目前從靈芝孢子、子實體和菌絲體中分離出200多種[3]，其結構復雜、藥理學特性顯著。研究發現β-葡聚糖的藥理學特性受橫向支鏈數量、側鏈長度和鍵數比例的影響[4]。靈芝含有超過380種萜類化合物（GLT）和30多種甾體化合物[5]，按其分子中所含碳原子數的不同分為C30、C27和C24三大類[6]。B.S. Gill等從靈芝菌絲體中分離出一種多肽，對于人體免疫應答具有調節作用[7]。靈芝中含有很多酶，例如淀粉酶、纖維素酶、SOD、漆酶同工酶等[8]。靈芝菌絲體中的核苷類物質，例如尿嘧啶、腺嘌呤、靈芝嘌呤等[9]，其含量、種類因靈芝品種、部位及生長階段有所差異。從靈芝培養液中分離到大量脂肪酸類化合物（硬脂酸、花生酸、二十二烷酸等），具有抑制組胺釋放的能力[10]。靈芝中還含有各類甾醇類物質、維生素、β-胡蘿卜素等，在維持身體生理功能方面發揮著重要作用[11]。靈芝中生物堿含量比較低，僅從靈芝菌絲體和赤芝孢子粉中分離得到，研究發現甜菜堿、靈芝酸等具有抗菌消炎、平喘、降壓、抗癌等功效[12]。此外，靈芝中還含有約24種礦物質，其中硒和鍺因為具有抗癌、降血壓、增強免疫力等作用，得到廣泛的關注[13]。

2 靈芝中生物活性物質的藥理作用

2.1 抗腫瘤

研究證實，GLP可通過增強宿主免疫功能實現抗腫瘤作用[14]。β-D-葡聚糖與血清特異性蛋白或白細胞表面結合，能夠激活巨噬細胞、自然殺傷細胞、T輔助細胞和其他效應細胞產生白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、NO及抗體，起到抗腫瘤的作用[15]。癌癥患者常規化療結合服用GLP，可以顯著提高機體免疫力，達到抗腫瘤和免疫調節作用。研究發現一定劑量的GLP能夠抑制白血病細胞K562的生長并刺激其分化成為成熟的紅細胞[16]。

GLT和靈芝酸T通過調節IL-8和基質金屬蛋白酶來預防腫瘤細胞轉移性生長，并能抑制巨噬細胞中炎性細胞因子分泌，還可以通過抑制細胞周期蛋白酶的活性阻斷癌細胞生長[17]。甘露醇F對Lewis肺癌、T-47D細胞系和肉瘤-180有細胞毒性效應[18]。

2.2 免疫調節作用

靈芝提取物（WGL）能夠誘導T和B淋巴細胞合成分泌多種免疫細胞因子（IL、IFN、CSF等），大大增強細胞介導的免疫功能，如圖1所示[19-20]。對老年小鼠的體外研究發現，混合淋巴細胞在受到同種異型抗原刺激后分泌IL-2，同時GLPP促進脾細胞合成分泌IL-2，達到雙向組合應答[21]。

2.3 抗氧化

GLP、GLT及酚類成分具有抗氧化和清除自由基作用[22]。S.Wachtel Galor等發現人體可迅速吸收靈芝的抗氧化成分，提高抗氧化功能[23]。靈芝利用其抗氧化機制可以防止巨噬細胞壞死，保護內質網、線粒體和巨噬細胞免受氧化損傷，減少過氧化氫酶、SOD、糖分解酶等參與的酶促反應和非酶促反應，對乳腺癌具有顯著療效[24-26]。

2.4 抗糖尿病

Gao等對71名患有Ⅱ型糖尿病的成年患者每天補充GLP提取物持續12周，患者體內糖基化血紅蛋白和血漿葡萄糖水平都明顯降低[27]。給肥胖糖尿病小鼠灌服WGL（按照小鼠體重每千克灌服WGL 0.03， 0.3 mg），治療一周后檢測到小鼠血糖水平顯著降低，與對照組相比，磷酸烯醇-丙酮酸羧激酶（PEPCK）水平明顯降低，推測WGL可抑制肝臟PEPCK的基因表達，從而導致血糖水平降低[28]。也有研究推測GLP通過提高胰島素水平，增強肝臟葡萄糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和磷酸果糖激酶的活性以調節血糖[29]。有研究發現GLPP和WGL能夠抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性，增加胰島素水平，起到抗糖尿病及降血脂作用[30]。

2.5 抗菌

靈芝能夠抑制15種革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌生長，例如幽門螺旋菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、蠟狀芽孢桿菌、尖孢鐮刀菌、灰霉病菌和輪紋病菌等，其中GLP起著至關重要的抗菌作用[26，31-32]。靈芝可產生倍半萜類氫醌，可以抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的生長，配合使用抗生素或與化療結合能夠大大提高治療效果[26，32]。體外檢測顯示不同濃度的靈芝牙膏具有抗白色念珠菌等口腔真菌的效果[31]。

2.6 克服抗癌藥物引起的副作用

靈芝可以克服化學藥物治療引起的各種副作用，例如阿霉素誘導的心臟毒性、順鉑劑量依賴性腎毒性等。研究發現給患有心臟病的大鼠給藥阿霉素之前注射WGL，大鼠的心臟毒性得到明顯緩解[33]。N. Sheena等研究發現順鉑療法結合WGL處理使得小鼠腎臟的抗氧化防御系統恢復正常[34]。

2.7 心臟保護

靈芝能夠降低血膽固醇、甘油三酯和血壓水平，形成抗血栓，對心血管系統有重要影響[35-36]。WGL可以緩解阿霉素誘導產生的心臟毒性，其主要作用機制是靈芝能夠顯著提高谷胱甘肽含量和激活不同抗氧化酶的活性，高水平的谷胱甘肽激活了SOD、CAT和GPX的活性，從而起到保護心臟的作用[23，37]。目前有研究顯示給全體缺血的大鼠和大鼠離體的心臟灌注WGL，持續15 d可以減少心肌細胞壞死死亡，減輕再灌注攣縮，有效起到保護心臟的作用[38]。

2.8 促進認知功能

GLP不僅可以促進AD模型小鼠的NPC增殖，改善認知功能障礙，還可以減少β-淀粉樣蛋白沉積，產生抗衰老的潛在效果。體外研究發現GLP保護神經元免于缺氧/復氧損傷，WGL可以減弱Aβ誘導的細胞凋亡和突觸毒性[39]，因此S. Huang等人提出，GLP、WGL和靈芝孢子油的多靶點特性對治療奧茲海默癥等多因素神經退行性疾病具有顯著療效[40]。

2.9 保肝

多項動物研究顯示，WGL和GLT對急性肝炎具有防御作用，通過阻斷血小板衍生生長因子β受體的能力，抑制肝星狀細胞和肝纖維化[41]。R. Yan等用靈芝藥劑治療355例乙型肝炎病例中，92.4%的患者顯示陽性結果[42]。目前靈芝常用于肝臟疾病的輔助治療和常規治療。

2.10 抗良性前列腺增生

WGL能夠抑制5α-還原酶活性，抑制腹側前列腺再生和雄激素誘導的LNCaP細胞生長，產生的抗雄激素在預防良性前列腺增生方面發揮著巨大的作用[43]。

2.11 抗炎抗關節炎

GLT通過抑制小鼠巨噬細胞系中幾種炎癥介質的產生，誘導細胞周期停滯，可用作抗炎和抗增殖劑[44]。靈芝β-葡聚糖通過結合Dectin-1受體發揮免疫調節活性，同時誘導促炎癥和抗炎癥之間的穩定性響應[45]。

靈芝可以抑制NF-KB蛋白表達，抑制類風濕性關節炎滑膜成纖維細胞的增殖，抑制IL-1β或脂多糖誘導單核細胞趨化蛋白-1的表達[46]。

2.12 抗骨質疏松

WGL可以防止卵巢切除術引起的骨質流失，降低血清骨鈣素水平，與17β-雌二醇的作用相同。另外靈芝還可以治療性激素相關的老年疾病（骨質疏松癥等），其作用機制可能是通過與雌激素受體結合，或者改善與骨骼健康相關的血清礦物質（如鈣、鐵和磷）含量起作用[47]。

2.13 抑制血管生成

靈芝是一種腫瘤過表達生成血管的刺激介質，具有抗血管生成、抑制NO產生的特性。當缺氧條件下服用大量GLPP可以減少人體中肺癌細胞[17]。

2.14 鎮痛

小鼠扭體實驗中，給小鼠灌服乙酸乙酯和甲醇提取物（500， 1 000 mg·kg-1），1 h后給小鼠腹膜內注射0.2 mL乙酸，觀察到乙酸乙酯和甲醇提取物均能夠抑制由乙酸誘導的腹部收縮反應，說明靈芝提取物具有顯著的鎮痛作用。

3 毒性研究

目前大多數報道都是關于靈芝的生物活性成分的藥理特性，其毒性研究卻很少[48]。在美國、新西蘭和印度都曾報道過患者對靈芝出現過敏等不良反應的案例。靈芝具有抗凝血、降低血糖作用，因此服用抗凝血劑、抗血小板藥或胃潰瘍患者以及低血糖患者都應謹慎。S.C Dewi等發現給大鼠灌服WGL>1.2 mg·kg-1體重時，大鼠肝臟出現亞慢性中毒現象[49]。R. Dulay等發現WGL對斑馬魚胚胎會產生毒性和致畸作用，導致斑馬魚胚胎的形態異常、生長遲緩、致死和亞致死效應[50]。雖然幾十年來靈芝常被作為抗癌劑，與化學療法聯合使用預防、治療癌癥，但我們也不應該忽視其潛在的毒性[51]。在疾病治療過程中應該時刻監測血漿中靈芝的生物活性成分含量以控制毒性。

4 小結

靈芝的子實體、菌絲體和孢子中含有大量的藥理活性物質，是非常有價值的藥用和營養保健劑的來源。以往的研究大多突出靈芝所具有的化學成分及其藥用功效，側重利用其藥理學特性來治療各種慢性、急性疾病，關于靈芝的不良反應和毒性的研究甚少。關于靈芝的毒性和安全性的研究和臨床試驗有待深入開展，從而使靈芝這種古老的中藥材可以更好地服務于人民的健康。

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（助理編輯：易 婧;責任編輯：丁志祥）