慢性腎臟病患者血清FGF23水平與鈣磷代謝及臨床相關性

閆奇奇，郝 麗，張 森

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已經成為全球性的公共健康問題，嚴重威脅人類健康。我國成年人中CKD患病率高達10.8%[1]。CKD患者早期易并發慢性腎臟病-礦物質骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)，不僅可引起骨骼病變，導致腎性骨病的發生，還可誘發血管及心臟瓣膜鈣化，增加心血管事件(cardiovascular event，CVD)風險，嚴重影響CKD患者的預后及生活質量。

成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor 23，FGF23)是一種重要的調磷因子。FGF23水平隨著腎功能下降逐漸升高，是CKD患者發生CVD及進入透析的獨立危險因素[2]。近年來相關研究[3]表明，CKD患者血清FGF23水平與腎功能下降程度相關，可作為預測CKD進展的有效指標。該研究旨在探討血清FGF23在CKD患者中的變化規律，在CKD-MBD早期診斷中價值及與臨床的相關性，以加強CKD-MBD的早期評估與管理，延緩CKD進展，提高患者生存質量，改善預后。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2017年4月1日～2018年3月31日就診于安徽醫科大學第二附屬醫院的CKD3-5期患者140例，其中男81例，女59例，年齡19～79(54.4±12.2)歲。原發病中，慢性腎小球腎炎65例，糖尿病腎病31例，高血壓腎損害23例，IgA腎病3例，多囊腎8例，其他10例。病例入選標準：CKD病史超過1年，年齡大于18歲，資料齊全且能及時隨訪。血液透析(hemodialysis，HD)組透析時間大于3個月，每周透析3次，每次4 h。排除標準：惡性腫瘤患者，甲狀腺手術史或骨折病史，急性腎損傷，嚴重肝病史，嚴重免疫系統等疾病，長期應用激素者，孕婦或哺乳期婦女等。另選取于我院體檢中心體檢的健康人員18名作為對照組，其中男13例，女5例，年齡31～71(50.6±9.6)歲。CKD組與對照組性別、年齡差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經我院醫學研究倫理委員會審議通過(批件號：PJ2016-010-01)，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般人口學特征 收集所有CKD組及對照組人員一般人口學特征，包括性別、年齡、身高、體質量等，以及CKD組原發病、并發癥及合并疾病情況、透析患者透析情況等，并計算其體質量指數(body mass index，BMI)和體表面積(body surface area，BSA)。

1.2.2生化指標測定 入組人員于清晨空腹時采集靜脈血，利用全自動血細胞分析儀及全自動生化分析儀測定血紅蛋白(Hb)、鈣(Ca)、磷(P)、白蛋白(albumin，ALB)、血肌酐(serum creatinine，SCr)等指標，化學免疫發光法測定甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)。透析組則采用透析前測定結果進行比較分析。同時留取0.5 ml血清標本置于-80 ℃冰箱中保存待測FGF23及骨源性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)。

1.2.3FGF23及BALP測定 全部血清標本收集完畢后統一采用ELISA試劑盒測定血清FGF23及BALP水平。試劑盒購自武漢基因美科技有限公司，FGF23試劑盒貨號為JYM1741Hu，BALP試劑盒貨號為JYM0823Hu。測定過程中嚴格遵循試劑盒說明書。

1.2.4血壓測定 清晨安靜狀態下測量CKD組與對照組人員右上肢肱動脈處血壓，透析患者則測量非內瘺側血壓。取3次測量平均值。脈壓差(pulse pressure，PP)=收縮壓(systolic blood pressure，SBP)-舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。

1.2.5左心室肥厚及心臟瓣膜鈣化診斷 利用彩色多普勒超聲診斷儀測定左心室舒張末期內徑(left ventricular end diastolic dimension，LVDd)、室間隔厚度(interventricular septal thickness，IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，并利用Devereux 公式計算得出左心室質量(left ventricular mass，LVM)，最終計算得出左心室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)。左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)診斷標準為：男性LVMI>125 g/m2，女性LVMI>120 g/m2。如在心臟瓣膜和(或)瓣環上見到超過1 mm的強回聲區則定義為心臟瓣膜鈣化。

1.2.6分組方法 根據改善全球腎臟病預后組織(kidney disease: improving global outcomes，KDIGO)對CKD的分期標準，利用腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)簡化公式計算得出腎小球濾過率后將CKD組分為3期組、4期組和5期組，5期組中根據是否接受透析分為HD和非透析(non dialysis，ND)兩組。根據是否存在LVH，分為左心室肥厚組和非左心室肥厚(non left ventricular hypertrophy，NLVH)組。根據是否存在心臟瓣膜鈣化，包括主動脈瓣鈣化和(或)二尖瓣鈣化，分為心臟瓣膜鈣化組和非心臟瓣膜鈣化組。

2 結果

2.1 Ca、P、Hb、ALB、BALP、PTH、FGF23與腎功能的相關性3期組、4期組、5ND組、5HD組患者logFGF23均顯著高于對照組(P<0.05)，且隨著CKD進展不斷升高。3期組Ca、P、logPTH均在正常范圍內。5ND組Hb、Ca顯著低于對照組、3期組、4期組及5HD組(均P<0.05)，血P水平顯著高于對照組、3期組、4期組及5HD組(P<0.05)。3期組、4期組、5ND組、5HD組中ALB及PP均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義。5ND組和5HD組BALP及logPTH水平高于3期組和4期組，差異有統計學意義(P<0.05)。SBP隨著CKD的進展不斷升高，5HD組較5ND期組稍有下降，差異無統計學意義。各組間年齡及DBP差異無統計學意義。此外，隨著CKD進展，LVH及心臟瓣膜鈣化發生率均呈升高趨勢，R*C表χ2檢驗示CKD分期與LVH存在中等強度相關，(Cramer′s V=0.376，P=0.001)，與心臟瓣膜鈣化存在弱強度相關(Cramer′s V=0.264，P=0.044)。見表1。

2.2 血清FGF23水平影響因素分析Pearson相關分析顯示，血清 FGF23水平與P、SCr、BALP、PTH、SBP呈正相關性(P<0.05)，與Hb呈負相關性(P<0.05)，與年齡、Ca、ALB、DBP、PP無關。見表2。

2.3 LVH組與NLVH組各項指標比較及LVH影響因素分析具有心臟彩超數據的CKD患者共122例，中LVH組57例，NLVH組65例。LVH組Hb低于NLVH組，而年齡、BALP、FGF23、SBP、PP高于NLVH組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。以是否存在LVH為因變量，年齡、Hb、BALP、FGF23、SBP、PP為自變量，行二分類Logistic回歸分析，結果顯示年齡、FGF23和SBP是影響LVH的獨立危險因素。見表4。

表1 各組各項指標情況

與對照組比較：*P<0.05；與3期組比較：#P<0.05；與4期組比較：△P<0.05；與5ND期組比較：□P<0.05

表2 FGF23水平與各指標相關系數

表3 LVH組和NLVH組各項指標比較

表4 LVH的Logistic回歸分析

2.4 心臟瓣膜鈣化組與非心臟瓣膜鈣化組各項指標比較及心臟瓣膜鈣化影響因素分析具有心臟彩超數據的CKD患者中，心臟瓣膜鈣化組33例，非心臟瓣膜鈣化組89例。心臟瓣膜鈣化組的年齡、BALP、FGF23均高于非心臟瓣膜鈣化組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。以是否存在心臟瓣膜鈣化為因變量，年齡、BALP和FGF23為自變量，行二分類Logistic回歸分析，結果示年齡和FGF23是影響心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。見表6。

3 討論

CKD是慢性進展性疾病，目前除腎移植外尚無有效根治性治療方法。隨著病程進展，患者最終進入透析階段以維持生命。CKD晚期CKD-MBD、CVD等并發癥嚴重影響患者生存質量，因此早期對CKD患者進行評估和管理意義重大。

FGF23是一類多肽，可在α-Klotho蛋白的協同下與FGF受體結合發揮生物學效應。FGF23在腎臟的主要作用是減少磷的重吸收，促進尿磷排泄[4]。FGF23還可抑制腸道對磷的重吸收。CKD早期，腎臟清除能力下降，為防止磷潴留，FGF23代償性升高以維持磷平衡[5]。研究[6]表明，FGF23在血磷和PTH尚正常時已升高，提示FGF23是CKD早期患者磷代謝的敏感指標。大量研究[7-8]顯示FGF23與CKD患者死亡率密切相關。本研究中，FGF23在CKD 3期已明顯升高，而此時鈣、磷、PTH仍在正常范圍內。這提示FGF23在鈣磷代謝紊亂之前即開始升高。隨著腎功能下降，FGF23呈升高趨勢，在HD患者中明顯升高，相關分析示FGF23與磷和肌酐呈正相關。因此，檢測FGF23對早期發現CKD患者鈣磷代謝紊亂具有重要意義。

表5 心臟瓣膜鈣化組和非心臟瓣膜鈣化組各項指標比較

表6 心臟瓣膜鈣化的Logistic回歸分析

BALP是堿性磷酸酶同工酶中的一個亞型，與骨轉運直接相關，且不受腎功能影響，較PTH更能準確評估CKD患者骨轉運狀態[9]。CKD患者血鈣水平下降，PTH分泌增加，BALP隨之增多。本研究表明隨著CKD進展，BALP和PTH呈升高趨勢，并與FGF23呈正相關，提示BALP可用于判斷CKD患者體內鈣狀況，反映骨轉運狀態，對判斷CKD患者骨代謝情況具有參考價值。

FGF23與CKD患者CVD風險密切相關[10]。LVH和心臟瓣膜鈣化在CKD患者中發生率較高。Faul et al[11]研究表明FGF23可能直接作用于心肌細胞引起LVH。Leifheit-Nestler et al[12]研究顯示FGF23與LVH呈強正相關，其信號傳導機制可能依賴于FGFR4。動物實驗研究[13]顯示FGFR4可作為降低LVH風險的靶目標。本研究中，CKD分期與LVH和心臟瓣膜鈣化存在相關性，5期患者LVH和心臟瓣膜鈣化發生率明顯升高，且FGF23是LVH和心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。這提示FGF23可作為CKD患者CVD的早期生物標志物。

本研究中FGF23與SBP呈正相關性。FGF23影響收縮壓的機制尚不明確，研究[14]表明，FGF23-Klotho軸和腎素-血管緊張素-醛固酮系統存在復雜的相互作用，這可能是機制之一。Yilmaz et al[15]則發現FGF23可通過抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)合成酶活性減少NO合成，引起血管舒張功能下降，血壓升高。這提示FGF23可用于評估CKD患者高血壓嚴重程度，有效控制FGF23水平或可作為治療CKD患者高血壓的新方向。

綜上所述，FGF23作為一種重要的調磷因子，隨著CKD進展不斷升高，其變化早于鈣、磷和PTH，且為LVH和心臟瓣膜鈣化的獨立危險因素。FGF23還與CKD患者收縮壓呈正相關。因此，早期檢測FGF23對及早發現CKD-MBD以及CVD等臨床并發癥具有重要指導意義。